光學相干斷層掃描（optical coherence tomography, OCT）作為一種非侵入性的高分辨率活體成像技術，廣泛應用于眼科臨床研究。不同于傳統(tǒng)眼底影像分析需要豐富的醫(yī)學經驗，OCT影像數(shù)字化程度高，內置軟件測量可直接測量視網膜相關值，為臨床研究提供較大的便利。
然而，在眼科相關研究中，不同品牌OCT設備測量的數(shù)值常常不一致。尤其是視網膜厚度這一眼科臨床藥物試驗常見終點指標，其測量結果對于眼科藥物臨床研究具有重要意義。但是在實際應用中，我們發(fā)現(xiàn)不同品牌OCT測得的視網膜厚度值不能互換，導致了測量研究結果的差異。
那么，為什么會產生這樣的差異呢？在多中心臨床研究中，不同品牌OCT設備采集數(shù)據的差異是否會影響研究結果的分析？面對這種存在的差異，我們該怎么將數(shù)據“對齊”呢？
OCT的基本成像原理及發(fā)展
首先，我們了解一下OCT的成像原理。OCT的基本的原理是將探測光束投射到被成像的組織上，光束會被不同距離上的組織結構所反射，通過檢測反射光的時間延遲、反射光或者反向散射光的強度，將不同掃描位置上的測量信息轉化為數(shù)字信號，通過計算機轉化為二維或者三維圖像形式，從而成像出組織的各層纖維結構。組織的排列方向與OCT掃描方向的關系決定了高發(fā)射或者低反射。同時與參照光相干，形成組織的空間位置信息。
目前臨床使用的OCT根據成像原理的不同，分為時域OCT（Time domain OCT，TD-OCT），頻域OCT（Spectral Domain OCT，SD-OCT）和掃頻OCT（Swept Source OCT，SS-OCT）。
* TD-OCT是第一代OCT成像系統(tǒng)，它基本掃描原理是縱向勻速移動參照鏡，使參照光分別與眼內不同組織反射回來的信號光發(fā)生干涉，從而獲得眼內不同結構的空間位置信息和干涉信息。
* SD-OCT是新一代的OCT成像系統(tǒng)。與 TD-OCT不同，SD-OCT的參照鏡固定不動，將同步獲取的參照光與所有從不同層面反射回來的信號光，借助分光儀和線陣電荷耦合器，通過對所得獲取光譜進行傅里葉轉換，得到包含深度信息的軸向A掃描信號。SD-OCT的優(yōu)勢：同步獲取所有的反射信號，獲取圖像速度快，眼動影響小，圖像分辨率高，信噪比好，更利于三維成像。
* SS-OCT是目前最新一代的OCT成像技術。其成像原理與SD-OCT類似，但是SS-OCT利用的是波長可變的激光光源發(fā)射不同波長的光波完成組織探測與成像。較之SD-OCT，SS-OCT具有數(shù)據獲取更高速的特點。同時，OCT的組織穿透深度由掃描激光波長決定。SS-OCT掃描快速，穿透力更強，還具備更大的掃描范圍。
OCT的視網膜厚度測量的重復性
以糖尿病視網膜病變相關研究為例，我們討論一下OCT在眼科藥物臨床試驗中的應用以及目前存在的一些問題。
糖尿病視網膜病變臨床研究網絡（Diabetic Retinopathy Clinical Research Network，DRCR.net）是美國國立衛(wèi)生研究院資助的臨床協(xié)作網絡，是世界范圍內最具權威性的糖尿病視網膜病變研究團隊之一。早期DRCR.net臨床研究使用的Stratus OCT，屬于TD-OCT。隨著技術革新，TD-OCT逐漸被SD-OCT所取代。臨床研究人員發(fā)現(xiàn)，TD-OCT與SD-OCT測量的糖尿病黃斑水腫（diabetic edema， DME）的視網膜厚度存在不一致。此外，即使是均屬于SD-OCT，不同品牌設備對于同一名患者的同一只眼睛測得的即時視網膜厚度也不盡相同。
他們進行了一項研究，涉及859名罹患糖尿病的受試者，對存在DME和不具DME的患者進行即時的視網膜厚度測量。該項研究考察了三大主流SD-OCT系統(tǒng)：Cirrus（Carl Zeiss Meditec）、Spectralis (Heidelberg) 、 RTVue (Optovue. Inc)作為觀察對象，以傳統(tǒng)的TD-OCT（Stratus OCT）作為參照。該項結果顯示：Cirrus和Stratus 測得視網膜厚差異中位數(shù)為 43 μm， RTVu與Stratus的差異值中位數(shù)為 49 μm，而 Spectralis 和Stratus 的差異的中位數(shù)最大，為 67 μm。
此外，還有一項日本研究也以Stratus OCT作為參照，使用Topcon 3D OCT（SD-OCT）作為研究對象。該項研究測得兩者之間視網膜厚度差異的中位數(shù)11.18μm。不過遺憾的是，這個研究中涉及的均為非糖尿病的健康受試者，因此測出來的數(shù)據似乎與糖尿病研究中的數(shù)值差異比較大。
不同OCT測量視網膜厚度差異的原因
在DME相關的臨床研究中，前面已經提到各大品牌所測得視網膜厚度的差異明顯是比較大的。那么產生這么大的差異的主要原因有哪些呢？
理論上視網膜厚度測量影響因素主要有：掃描參數(shù)，軟件算法，設備分辨率與規(guī)格，操作員本身，眼部條件，甚至不同的測量時機對于視網膜厚度也會產生輕微的影響。在臨床研究中，我們通過方案設計減少了混淆因素的干擾。回到數(shù)據測量本身，是否是因為每個廠商內置的“測量尺”不一樣導致測得數(shù)值的不一樣呢？
我們知道：一般來說，視網膜厚度指的是從視網膜內界膜到視網膜色素上皮層之間垂直距離。視網膜內界膜位于玻璃體與視網膜交界面，兩側反射信號差異巨大，一般情況下不會出現(xiàn)明顯的標記疑義。但是，標記視網膜色素上皮層各家廠商的定義都不相同, 導致視網膜外界線的劃線的“灰色模糊區(qū)”。生理狀態(tài)下，視網膜色素上皮層有一定的厚度（OCT里約20 μm），而且與Bruch膜是緊密相連的。OCT成像原理限制使得這兩者間的明確區(qū)別變得極為困難。
不同品牌的OCT設備在視網膜外界線劃線選擇上存在差異。經典的TD-OCT（Stratus OCT）由于軸向分辨率較低只能在 IS/OS 處劃線；Topcon 的邊界則選擇視網膜色素上皮層和光感受器外節(jié)的交界處（視網膜色素上皮層靠視神經細胞的邊緣）；Cirrus 和 RTVue 的選擇常規(guī)的視網膜色素上皮層的中心線；而Spectralis則選擇Bruch膜作為視網膜外界線。最后這三者之選擇視網膜色素上皮層的頂端還是選Bruch膜的頂端作為視網膜外界的劃線處導致視網膜厚度測量存在的差異性。
目前針對該類數(shù)值差異的解決方式
視網膜厚度測量值是視網膜相關藥物研究的極其重要的終點指標。在多中心臨床研究中，盡管我們通過規(guī)范的儀器操作規(guī)程、設備準入認證等措施減少了其他干擾因素，但是要求各個中心統(tǒng)一使用某種OCT設備或者型號似乎是不太現(xiàn)實的。同時，既往研究已經表明簡單依賴機器導出的數(shù)值進行匯總是不可取的。針對這種測量值的差異，我們怎么才能使數(shù)據變得“整齊劃一”，保持一致性呢？
（1）研發(fā)設備之間的“轉換公式”：
優(yōu)點：轉換公式可以直接通過公式導出，減少人力物力的消耗，且電子化程度高，便于實施。
缺點：不同疾病可能導致視網膜厚度測量值的偏倚不一致，因此前期數(shù)據分析需要收集大量的研究數(shù)據。此外，隨著OCT成像技術的不斷進步，可能會導致轉換公式的適用性降低，難以保持一致性。因此，盡管有許多研究致力于探索合理的轉換公式，但目前尚未有一個有效的公式得到廣泛認可。
（2）使用共同的視網膜厚度定義：
優(yōu)點：通過統(tǒng)一的視網膜厚度定義，可以在不同設備之間實現(xiàn)更一致的測量標準，減少因設備差異導致的測量偏差。
缺點：需進行人員培訓，對涉及的OCT影像數(shù)據進行人工的按照同一標準的劃線分層，然后導出測量數(shù)值，需要大量人力及時間成本。
綜上所述，雖然研發(fā)“轉換公式”在理論上是一個可行的選擇，但在實際應用中面臨諸多挑戰(zhàn)。而使用共同的視網膜厚度定義進行人工的劃線分層則可能提供更直接的解決方案，這也是第三方獨立閱片中心的重要工作內容，也是目前發(fā)展較為成熟、采用最多的一種方法，能有效避開目前不同設備內置測量帶來的數(shù)據不一致性。
總結
OCT技術是眼科領域中最為常見也是最為重要的視網膜成像技術之一。能夠對視網膜各層次結構進行高分辨率成像，效果可媲美于病理切片染色。同時，OCT技術具有無創(chuàng)、高速和便捷的特點，使其成為糖尿病視網膜病變、年齡相關性黃斑變性、遺傳性視網膜疾病等的早期篩查和治療跟蹤的強有力輔助手段。
* OCT技術的優(yōu)勢：
高分辨率成像：能夠清晰顯示視網膜的各個層次結構，為臨床診斷提供準確依據。
無創(chuàng)性：相比傳統(tǒng)的眼科檢查，OCT技術無需侵入性操作，降低了患者的不適感。
快速便捷：成像過程快速，能夠在短時間內獲取大量數(shù)據，適合臨床高通量檢查。
面臨的挑戰(zhàn)：
盡管OCT技術的高速發(fā)展帶來了便利，但也給眼科藥物臨床試驗的數(shù)據收集帶來了挑戰(zhàn)，主要體現(xiàn)在以下幾個方面：
數(shù)據一致性：不同設備和廠商之間的測量差異可能導致數(shù)據不一致，影響研究結果的可靠性。
數(shù)據處理復雜性：隨著技術進步，OCT成像數(shù)據的處理和分析變得更加復雜，需要專業(yè)知識和技能。
第三方閱片中心的優(yōu)勢：
為了應對這些挑戰(zhàn)，發(fā)揮第三方閱片中心的優(yōu)勢顯得尤為重要：
保持數(shù)據客觀性：第三方閱片中心能夠提供獨立的評估，減少潛在的偏見和干擾因素。
提升數(shù)據一致性：通過統(tǒng)一的標準和流程，確保不同中心之間數(shù)據的一致性和可比性。
促進多中心研究的整合：第三方中心可以幫助整合來自不同研究中心的數(shù)據，提升研究結果的可靠性，增強多中心藥物臨床試驗的有效性。
綜上所述，OCT技術在眼科領域的應用前景廣闊，但在進行多中心藥物臨床試驗時，借助第三方閱片中心的支持，可以有效提升數(shù)據的客觀性和一致性，從而促進研究的整合與成功。
