關(guān)鍵要點
* 肺癌是美國癌癥相關(guān)死亡的主要原因
* 轉(zhuǎn)移性肺癌患者的5年相對生存率為6%
* 靶向致癌位點的ADC在臨床試驗中延長了患者的無進展生存期
非小細胞肺癌
根據(jù)美國國家癌癥研究所（NCI）的數(shù)據(jù)，肺癌是美國癌癥相關(guān)死亡的主要原因，其中非小細胞肺癌（NSCLC）占病例的81%。NCI將NSCLC定義為除小細胞肺癌（SCLC）以外的任何類型的上皮性肺癌。最常見的NSCLC類型是鱗狀細胞癌、大細胞癌和腺癌，但也有其他幾種類型較少見，所有類型都可能以不常見的組織學(xué)變異形式出現(xiàn)。雖然NSCLC與吸煙有關(guān)，但腺癌可能在從未吸煙的患者中發(fā)現(xiàn)。
大多數(shù)患者被診斷為晚期肺癌，轉(zhuǎn)移性肺癌患者的5年相對生存率為6%。傳統(tǒng)的化療和手術(shù)在這些患者中的療效有限。顯然，對于這種巨大的未滿足醫(yī)療需求，需要新的治療方法。
非小細胞肺癌中的靶向治療是什么？
根據(jù)美國國家癌癥研究所（NCI）的數(shù)據(jù)，肺癌是美國癌癥相關(guān)死亡的主要原因，其中非小細胞肺癌（NSCLC）占病例的81%。NCI將NSCLC定義為除小細胞肺癌（SCLC）以外的任何類型的上皮性肺癌。最常見的NSCLC類型是鱗狀細胞癌、大細胞癌和腺癌，但也有其他幾種類型較少見，所有類型都可能以不常見的組織學(xué)變異形式出現(xiàn)。雖然NSCLC與吸煙有關(guān)，但腺癌可能在從未吸煙的患者中發(fā)現(xiàn)。
非小細胞肺癌中的抗體-藥物偶聯(lián)物
抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）藥物類別可能是正在開發(fā)的靶向治療中數(shù)量最多的。雖然并非所有為NSCLC開發(fā)的ADC都用于基因組定義的肺癌亞群，但它們?nèi)钥杀灰暈榘邢蛩幬?，因為它們針對特定靶點起作用。
ADC由三個部分組成：選擇性結(jié)合腫瘤細胞表面抗原的單克隆抗體、細胞毒藥物載荷和可裂解或不可裂解的連接子。它們提供了將高效細胞毒劑遞送到表達預(yù)定細胞表面靶點的癌細胞的獨特潛力，從而發(fā)揮了細胞毒性化療和靶向治療的雙重能力。
非小細胞肺癌中的抗體-藥物偶聯(lián)物臨床試驗
以下是早期階段的試驗。后期的臨床前研究和I期研究收集的初步圖像將受益于這些圖像的安全和質(zhì)量控制管理，從而避免不必要的混亂和潛在的關(guān)鍵數(shù)據(jù)處理錯誤，這些數(shù)據(jù)支持未來的研究和募資努力。
曲妥珠單抗德魯替康（T-DXd）是第一個獲得FDA批準用于HER-2+ NSCLC患者的ADC，批準于2022年8月，基于DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02試驗的結(jié)果。自那以后，針對其他靶點的ADC正在開發(fā)中。以下是一些在2022年或2023年首次列在ClinicalTrials.gov上的I期和II期ADC治療NSCLC的臨床試驗，目前正在招募或尚未招募。
Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）
一種HER3靶向ADC
2023年5月剛在ClinicalTrials.gov上發(fā)布的一項II期臨床試驗正在研究由Daiichi Sankyo開發(fā)的HER3靶向ADC Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）。HER3-DXd是一種潛在的首創(chuàng)HER3靶向ADC。2021年，它在轉(zhuǎn)移性EGFR突變的NSCLC患者中獲得了FDA突破性治療認定。
這項II期臨床試驗（NCT05865990）由MedSIR與Daiichi Sankyo聯(lián)合開展，將招募患有轉(zhuǎn)移性乳腺癌、具有活躍腦轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC或活躍實體瘤腦膜轉(zhuǎn)移/疾?。↙MD）的患者。
MYTX-011
一種cMET靶向ADC
Mythic Therapeutics開發(fā)了MYTX-011，這是一種臨床驗證的vcMMAE連接子-載荷與新型pH依賴性抗cMET抗體的耦合ADC。AACR 2023的摘要報告了令人鼓舞的臨床前發(fā)現(xiàn)，假設(shè)通過在酸性內(nèi)體pH下快速失去親和力的抗體工程化將增強ADC在cMET+腫瘤細胞中的攝取和療效，從而為更廣泛的患者群體，包括更多具有中等cMET水平的患者帶來益處。
2022年12月在ClinicalTrials.gov上發(fā)布了一項I期開放標簽多中心研究，以評估MYTX-011在局部晚期、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和初步療效（NCT05652868）。研究將分為兩部分進行。第一部分將評估MYTX-011的安全性和耐受性，并確定第二部分中要研究的劑量。第二部分將包括具有cMET過表達或MET擴增/外顯子14跳躍突變的NSCLC患者。這些是當前未滿足醫(yī)療需求的患者群體。
Farletuzumab Ecteribulin（MORAb-202）
一種FRα靶向ADC
Eisai和Bristol Myers Squibb共同開發(fā)了Farletuzumab Ecteribulin（前稱MORAb-202）。MORAb-202是一種新型抗體-藥物偶聯(lián)物，由Farletuzumab（抗葉酸受體α[FRα]抗體）與Eribulin（微管抑制劑）作為載荷連接而成。發(fā)表在《Clinical Cancer Research》上的I期人體研究結(jié)果表明，MORAb-202在FRα陽性實體瘤中表現(xiàn)出有前景的抗腫瘤活性。
2022年10月在ClinicalTrials.gov上發(fā)布了一項II期開放標簽隨機研究（NCT05577715），研究對象為在之前治療中進展的轉(zhuǎn)移性NSCLC腺癌（AC）患者。該研究的目的是描述MORAb-202的安全性和耐受性，并評估先前治療過的轉(zhuǎn)移性NSCLC AC患者的客觀反應(yīng)率。
PRO1184
一種FRα靶向ADC
另一個FRα靶向ADC，PRO1184，由ProfoundBio開發(fā)。PRO1184由選擇性結(jié)合FRα的人單克隆抗體、新型可裂解親水性連接子和拓撲異構(gòu)酶1抑制劑載荷Exatecan組成。臨床前模型顯示PRO1184具有強大的抗腫瘤活性。
2022年10月在ClinicalTrials.gov上發(fā)布了一項I/II期臨床試驗（NCT05579366）。這項研究將評估PRO1184在實體瘤（包括轉(zhuǎn)移性NSCLC）患者中的安全性，包括副作用，并確定PRO1184的特性。研究將包括兩部分：劑量遞增和劑量擴展。據(jù)ADC Review報道，2023年1月該研究中的第一名患者已經(jīng)給藥。
總結(jié)
鑒于轉(zhuǎn)移性肺癌患者的相對生存率低，并且傳統(tǒng)的化療和手術(shù)療效有限，ADC代表了一種潛在的重要治療選擇。雖然曲妥珠單抗德魯替康（Enhertu）仍然是唯一獲得FDA批準用于NSCLC的ADC，但有許多新的治療方法正在臨床試驗中。
