假性進展會帶來哪些問題？
RANO 2010指出，假性進展帶來了三個主要問題。第一個問題是，它可能導致有效的輔助治療過早終止。例如，一位接受了手術并正在使用替莫唑胺的患者，在隨訪掃描似乎顯示疾病進展。如果那個進展是假性進展，替莫唑胺將被停止，盡管它實際上是有效的。因此，對于個別患者來說，錯誤地認為是疾病進展而終止了有效治療會帶來負面后果。
第二個問題是假性進展限制了無進展生存期（PFS）作為終點的有效性，除非通過組織檢查確認腫瘤存在。這是因為患者看起來比實際在治療中的進展更早，導致無進展生存期被低估，而實際上患者的無進展生存期更長。
假性進展帶來的第三個問題是導致復發(fā)性神經(jīng)膠質(zhì)瘤臨床試驗入組患者的混雜，這將導致虛高的緩解率和無進展生存期。如果將假性進展患者納入復發(fā)性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的臨床試驗中，那么當這些患者在實驗治療下病情穩(wěn)定甚至好轉(zhuǎn)時，我們并不能確定這種變化是由于實驗治療的有效性，還是因為假性進展的自然消退。
評估標準如何應對假性進展？
2010年的RANO標準
在原始RANO標準中，只有在放射治療完成后的前12周內(nèi)，如果大部分新的異常增強出現(xiàn)在放射靶區(qū)之外（超出高劑量區(qū)或80%等劑量線），才能確定進展。如果是在放射靶區(qū)之外，異常增強不是由放射暴露引起的。在放射治療后的前12周內(nèi)，只有通過組織病理學采樣明確發(fā)現(xiàn)可存活的腫瘤，才能確定進展。
如果是在放射治療完成12周后或更長時間，則根據(jù)以下情況確定進展：
* 在放射靶區(qū)外出現(xiàn)新的對比增強病灶（與放射治療后的前12周相同）
* 與第一次放射治療后的掃描相比，或與腫瘤較小的后續(xù)掃描相比，腫瘤直徑總和增加超過25%，并且在穩(wěn)定或增加的類固醇劑量下在12周或更晚時進行掃描
* 臨床惡化無法歸因于其他原因（可以被視為進展——但不適用于臨床試驗的入組）
* 如果接受抗血管生成治療，與基線相比，T2/FLAIR的顯著增加可能被認為是類固醇穩(wěn)定或增加后的病情進展
2015年的iRANO標準
iRANO標準對2010年RANO標準進行了補充，將臨床狀態(tài)和免疫治療的持續(xù)時間納入進展的判定?；旧?，在iRANO標準下，如果掃描顯示影像學進展，必須詢問是否有顯著的臨床惡化。如果在影像學進展的情況下出現(xiàn)顯著惡化，則該情況將被視為疾病進展（PD），并終止免疫治療方案。
如果在影像學進展的情況下沒有臨床惡化，則考慮當前免疫治療方案的持續(xù)時間。如果患者接受該方案超過6個月，則也將被視為PD，并停止免疫治療。如果患者接受該方案的時間不超過6個月，則在患者的臨床狀況沒有惡化且在3個月內(nèi)保持穩(wěn)定的情況下，繼續(xù)治療3個月。3個月后進行隨訪MRI，以確定這是實際的PD還是假性進展（PsP）。
如果隨訪掃描中發(fā)現(xiàn)了影像學進展，則宣布進展。如果沒有發(fā)現(xiàn)影像學進展，則評估不同的反應，如完全緩解（CR）、部分緩解（PR）或穩(wěn)定疾?。⊿D），并繼續(xù)進行免疫治療。如果是真正的PD，進展日期將追溯到最初發(fā)現(xiàn)影像學PD的時間。
2017年的mRANO標準
mRANO的一個主要修改是使用放射治療后的時間點作為新診斷的膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）反應評估的基線，而不是之前將放射治療前的掃描作為基線。這很重要，因為在此期間可能會發(fā)生變化，與最初的RANO標準相比，這是基線評估的一個顯著變化。
此外，對于mRANO，反應和進展的定義是基于客觀定義的可測量的增強病變，而排除了通過定性評估的T2/FLAIR變化。換句話說，他們不再將顯示腫瘤增強的T2/FLAIR區(qū)域的擴大作為進展的標志。最后，mRANO要求間隔4-8周的兩次掃描來證實進展。
以下是使用mRANO標準評估臨床試驗中PD和PsP的簡化流程概述：
* 首先進行診斷和入組前MRI，隨后進行手術切除，然后進行術后MRI（0）
* 患者同時接受放射治療和其他治療，之后進行治療后MRI（1），這構成了療效評估的基線。然后患者開始輔助治療
* 治療后患者進行MRI（N）。如果增強病灶的雙徑測量增加超過25%或體積測量增加超過40%，則宣布初步PD
* 患者繼續(xù)接受治療4到8周，然后進行MRI（N+1），與治療后基線MRI（N）進行比較。如果增強病灶的雙徑測量增加超過25%或體積測量增加超過40%，則宣布確診PD并停止治療
* 如果在MRI（N+1）中發(fā)現(xiàn)SD、PR或CR，則宣布確診PsP，患者繼續(xù)接受治療，并在4到8周后進行另一項MRI（M）
* 如果在MRI（M）中與低谷或MRI（N+1）相比，增強病灶的雙徑測量增加超過25%或體積測量增加超過40%，則宣布確診進展并停止治療。進展日期追溯到治療后MRI（N）
* 如果在MRI（M）中發(fā)現(xiàn)SD、PR或CR，則宣布SD，患者繼續(xù)接受治療。
評估PD的過程與復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）非常相似，除了最初的部分有些不同。mRANO中復發(fā)性GBM的流程：
* 從復發(fā)和入組前的MRI（0）開始
* 患者可能會進行增強病灶的再切除，但這是可選的
* 術后進行新的基線治療前MRI（1）（如果進行了手術），并且必須在術后72小時內(nèi)進行。理想情況下，時間應盡可能接近手術，但標準允許在72小時內(nèi)完成
* 患者被隨機分配治療，治療必須在治療前MRI（1）后的21天內(nèi)開始
* 治療后，流程遵循新診斷的GBM的相同大綱。
mRANO引入了一些其他關鍵因素，包括：
* 建議使用T1減影圖來最好地識別增強病灶。通過從對比前T1加權MRI中減去對比后T1加權MRI，得到T1減影圖，這極大地突出了增強病灶。
* mRANO還提供了通過傳統(tǒng)雙平面測量或體積測量進行病灶測量的選項。必須將增強病灶的體積測量增加超過40%，或者雙徑測量增加超過25%，才能宣布為PD。
* mRANO標準建議使用符合國際標準化腦腫瘤成像協(xié)議的3D T1對比前后成像。在mRANO之前，2D成像是可以接受的。
2023年的RANO 2.0標準
RANO 2.0標準是最新的反應評估標準，于2023年9月發(fā)布。RANO 2.0討論的第一個內(nèi)容是基線掃描。RANO 2012規(guī)定基線掃描應為術后MRI，而mRANO建議放射治療后的掃描作為基線。RANO 2.0建議使用放療后約4周的首次放療后掃描作為基線，以確定PD。
如果診斷為未接受放射治療的新神經(jīng)膠質(zhì)瘤，則術后掃描應為基線，且應在術后48小時內(nèi)進行。他們將mRANO的72小時間隔縮短至48小時，因為術后等待時間越長，看到的增強可能不是腫瘤增強，而是手術反應。對于復發(fā)性神經(jīng)膠質(zhì)瘤，治療前的MRI將作為基線，和mRANO的做法相同。
RANO 2.0還建議基線掃描應盡可能接近治療的開始時間，但不得超過14天。在mRANO中，這一時間框架是21天，因此RANO 2.0縮短了這一窗口期。
值得注意的是，盡管術后掃描不再作為基線，但它仍然對檢測手術并發(fā)癥很有用。此外，您還可以評估增強病灶的切除范圍，這具有預后價值。術后殘留的增強病灶越多，患者的預后越差。
RANO 2.0討論了宣布PD的標準，以允許復發(fā)性神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者參加試驗。宣布PD的標準包括：
* 病灶垂直直徑乘積的總和增加大于或等于25%（與原始RANO相同）
* 或者，增強病灶體積增加大于或等于40%
* 新的可測量病灶
如果在放化療后的前12周內(nèi)影像學顯示進展跡象且患者臨床狀況穩(wěn)定，RANO 2.0建議每4到8周進行隨訪，以確認PD并排除假性進展（PsP），因為在放療后的前12周內(nèi)，30%到40%的膠質(zhì)母細胞瘤患者會出現(xiàn)假性進展。需要注意的是，如果隨訪影像學確認了進展，進展日期應追溯到第一次發(fā)現(xiàn)PD的證據(jù)，而不是確認PD的隨訪掃描。這會影響無進展生存期（PFS）的計算，因此即使需要隨訪掃描來確認，PD的日期也應為首次發(fā)現(xiàn)PD的時間。
值得注意的是，與mRANO不同，RANO 2.0規(guī)定，如果在前12周之外沒有假性進展的考慮，則不需要第二次確認掃描來確認PD。
RANO 2.0還列出了復發(fā)性神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者應何時被排除在試驗之外。如果進展發(fā)生在放化療后的前12周內(nèi)，患者應被排除在外，除非進展明確發(fā)生在放射場之外（高劑量區(qū)域或80%等劑量線之外），或有病理學證據(jù)確認了疾病進展。需要注意的是，在此期間病理學的可靠性存在局限性，病理學家在此窗口期內(nèi)很難區(qū)分PD和假性進展。
最后，需要注意的是，IDH突變型神經(jīng)膠質(zhì)瘤（非膠質(zhì)母細胞瘤）的假性進展可能會延續(xù)到放療后的3個月以上，因此即使在12周窗口期之外，仍然可以選擇進行第二次確認掃描。然而，對于膠質(zhì)母細胞瘤的試驗，如果處于12周窗口期之外，則很可能是PD，不需要進行第二次掃描。
區(qū)分真實進展與假性進展的高級成像方法
有幾種先進的成像方法已在臨床上普遍應用，但尚未納入RANO標準。RANO 2.0指出，先進成像技術可能有助于區(qū)分進展與假性進展（PsP），但“在正式納入RANO 2.0之前需要進一步驗證?！笨梢詭椭鷧^(qū)分真實進展（PD）與假性進展（PsP）的先進成像技術示例如下（注意這些并未包含在RANO中）：
* 擴散MRI
* 動態(tài)磁敏感對比（DSC）MRI（灌注）
* 動態(tài)對比增強（DCE）MRI（灌注）
* 氨基酸正電子激發(fā)斷層掃描（PET）成像
* 磁共振波譜（MRS）
以下是MRS圖例。
假性進展與真實進展在膠質(zhì)母細胞瘤中的區(qū)別：神經(jīng)外科醫(yī)生需要了解的內(nèi)容。J Neurosurg. 2023年9月1日；139(3): 748-759，第752頁。
圖A顯示了對比后影像上的增強塊。圖B展示了覆蓋在多體素波譜圖上的網(wǎng)格，黃色區(qū)域位于增強塊的中心。圖B下方的網(wǎng)格顯示，在正常腦組織區(qū)域（黃色框外）有NAA和膽堿峰，但在增強腫塊區(qū)域沒有NAA峰和膽堿峰。NAA和膽堿的減少與假性進展一致，因為在腫瘤中，你會期待看到膽堿峰升高和NAA峰降低。圖C中的隨訪掃描顯示，八個月內(nèi)增強區(qū)域減少，這與MRS預測的假性進展一致。
下一個示例是DSC灌注。圖G顯示了另一個已接受放療的腫瘤，呈現(xiàn)出較大的T2高信號區(qū)域。圖H顯示了中央壞死區(qū)域周圍的不規(guī)則增強。然而，在圖I的相對腦血容量灌注圖上，并沒有與面板H中顯示的厚實不規(guī)則增強區(qū)域相對應的腦血容量升高區(qū)域。這提示可能是假性進展，進一步的外科切除確認未發(fā)現(xiàn)可存活的腫瘤。
假性進展與真實進展在膠質(zhì)母細胞瘤中的區(qū)別：神經(jīng)外科醫(yī)生需要了解的內(nèi)容。J Neurosurg. 2023年9月1日；139(3): 748-759，第751頁。
