知識(shí)要點(diǎn)
● 盡管CAR-T細(xì)胞療法在治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤時(shí)顯示出了顯著的療效，但既有療法仍存在一定的局限性，例如：復(fù)雜的生產(chǎn)流程、高昂的生產(chǎn)成本、對(duì)實(shí)體瘤療效較差、以及一些免疫相關(guān)副作用等。
● 新的研究進(jìn)展也帶來了新的希望，例如：通用型CAR-T療法通過開發(fā)健康捐贈(zèng)者T細(xì)胞的方法，一次性為多位患者提供CAR-T細(xì)胞，從而降低了整體成本。在體內(nèi)應(yīng)用方法方面，通過植入支架的方式以達(dá)到在體內(nèi)制造和釋放CAR-T細(xì)胞。以上這些進(jìn)展，都有望使CAR-T療法得到更廣泛的應(yīng)用并降低成本。
● 為提高CAR-T細(xì)胞療法在實(shí)體腫瘤治療中的療效，許多新方法正得到探索和研究，例如與mRNA疫苗和溶瘤病毒的聯(lián)用方法、“armored” CARS,、以及腫瘤微環(huán)境的修復(fù)。
簡介
2022年2月，賓夕法尼亞大學(xué)的Carl June和David Porter在《自然》雜志上發(fā)表文章稱，兩名接受過嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）癌癥治療的患者在接受治療的12年后仍處于病情好轉(zhuǎn)狀態(tài)。June 甚至斷言 CAR T 療法實(shí)際上可以治愈一些白血病患者[1][2]。
美國國家癌癥研究所對(duì)CAR-T細(xì)胞療法的描述是：CAR - T療法是在實(shí)驗(yàn)室中改變病人的T細(xì)胞從而使其攻擊癌細(xì)胞的一種治療方法。T細(xì)胞取自患者的血液。然后將一種特殊受體的基因與患者癌細(xì)胞上的某種蛋白質(zhì)結(jié)合，同時(shí)將該基因添加到實(shí)驗(yàn)室中的T細(xì)胞中。這種特殊的受體被稱為嵌合抗原受體(CAR)。最后，在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)大量的CAR-T細(xì)胞，并輸注給患者。CAR-T療法已經(jīng)應(yīng)用在治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤[3]。
在過去的12年里，CAR-T細(xì)胞無疑是癌癥療法取得重大突破的一個(gè)關(guān)鍵促進(jìn)因素，但復(fù)雜且成本高昂的成產(chǎn)流程，較難穿透實(shí)體腫瘤微環(huán)境的缺陷都進(jìn)一步限制了CAR-T療法的發(fā)展。此外，CAR-T細(xì)胞療法可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，例如可以危及生命的細(xì)胞因子風(fēng)暴。一項(xiàng) CAR-T治療試驗(yàn)最近在兩名患者的死亡被報(bào)告后叫停[4]。研究人員和生物制藥公司還在繼續(xù)探索和研究，以謀求克服這些局限性[5]。
藥物生產(chǎn)和遞送方面的研究進(jìn)展
CAR-T細(xì)胞療法最大的局限性之一是藥物生產(chǎn)需要花費(fèi)大量成本和時(shí)間，此外，有能力提供治療藥物的機(jī)構(gòu)數(shù)量也十分有限。生產(chǎn)流程涉及許多復(fù)雜的步驟，包括提取患者的T細(xì)胞、編輯CAR（將T細(xì)胞導(dǎo)向癌癥細(xì)胞）、在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)CAR-T細(xì)胞、以及將其重新注入患者體內(nèi)。這一流程的成本非常高，并且根據(jù)NCI的統(tǒng)計(jì)，完成生產(chǎn)一般需要2到8周。許多新方法正在研究中，以期改進(jìn)生產(chǎn)和遞送流程。
● 以通用型（異體）CAR-T細(xì)胞療法替代個(gè)體化（自體）CAR-T細(xì)胞療法
有一種可行的方法是，從健康捐贈(zèng)者體內(nèi)提取T細(xì)胞，進(jìn)而生產(chǎn)CAR-T細(xì)胞，以替代以往從患者自身提取細(xì)胞的方法，使更多患者能夠獲得CAR-T細(xì)胞治療。如果能一次性為數(shù)十名患者生產(chǎn)T細(xì)胞，總體生產(chǎn)成本就有望降低；同時(shí)，醫(yī)院還能將這些細(xì)胞冷凍保存，以便不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)中的患者能夠共享同一批細(xì)胞藥物[6]。
多家生物技術(shù)公司正在開發(fā)的另一種方法是，使用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）作為T細(xì)胞的前體，iPSC可通過編輯添加CAR，然后在細(xì)胞庫中生成T細(xì)胞[7]。
● 縮短生產(chǎn)時(shí)間
在開拓新方法的同時(shí)，賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)院（CAR-T細(xì)胞療法的先驅(qū)研究機(jī)構(gòu)之一）的研究人員最近發(fā)表了一篇文章，介紹了針對(duì)現(xiàn)有的自體生產(chǎn)工藝的一些改進(jìn)方法。他們報(bào)告了一項(xiàng)臨床前研究，該研究表明，使用從外周血中提取的T細(xì)胞，可以在24小時(shí)內(nèi)培養(yǎng)出功能性CAR-T細(xì)胞，而無需進(jìn)行T細(xì)胞激活或體外擴(kuò)增。該生產(chǎn)工藝的效率有可能受到培養(yǎng)基配方和容器的表面積-體積比的影響[8]。
● 新型體內(nèi)給藥方式
多項(xiàng)創(chuàng)新方法正處于臨床前開發(fā)階段，旨在尋找體內(nèi)給藥方式來發(fā)展CAR-T療法來生成CAR-T細(xì)胞。例如，北卡州立大學(xué)和北卡羅來納大學(xué)教堂山分校的研究人員開發(fā)了一種可植入支架，可在體內(nèi)生成和釋放CAR-T細(xì)胞。在用于T細(xì)胞編輯和釋放的多功能海藻酸鹽支架（MASTER）中，植入了人類血細(xì)胞和編碼CD19的逆轉(zhuǎn)錄病毒顆粒，作為病毒載體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移的合適平臺(tái)，支架植入后可介導(dǎo)功能性CAR-T細(xì)胞在小鼠體內(nèi)釋放[9]。
其他體內(nèi)方法還包括，基于可與目標(biāo)T細(xì)胞表面蛋白結(jié)合的Fusogen遞送載體進(jìn)行基因治療、以及使用雙特異性小分子適配子來標(biāo)記腫瘤的平臺(tái)[10]。
實(shí)體腫瘤治療方面的研究進(jìn)展
基于CAR-T的癌癥療法的另一個(gè)局限性是，這類療法對(duì)實(shí)體腫瘤明顯缺乏療效。根據(jù)美國國家癌癥研究所網(wǎng)站提供的信息，六種CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)，可用于血液腫瘤的治療；與此相對(duì)的是，盡管已有一些研究探索了CAR-T細(xì)胞療法在實(shí)體腫瘤（乳腺癌和腦癌）治療中的應(yīng)用，但這些應(yīng)用均仍處在試驗(yàn)階段。若干新方法目前正在研究中，以期提高CAR-T細(xì)胞療法針對(duì)實(shí)體腫瘤的療效。
● 與mRNA疫苗的聯(lián)用
BioNTech目前正在開發(fā)一種新方法，即CAR-T細(xì)胞療法與mRNA疫苗的聯(lián)用，該疫苗編碼的蛋白與CAR-T靶向的蛋白相同。這一方法旨在促進(jìn)CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的擴(kuò)增和存留，有望提升CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體腫瘤的療效。BioNTech在AACR2022上公布了一項(xiàng)小型I期研究的早期結(jié)果，該方法在腫瘤殺傷的安全性和有效性方面都取得了令人鼓舞的進(jìn)展[11]。
● 與溶瘤病毒的聯(lián)用
梅奧診所醫(yī)學(xué)中心的研究人員開發(fā)了另一種創(chuàng)新方法，即CAR-T細(xì)胞療法與一種癌細(xì)胞殺傷病毒的聯(lián)用。在臨床前模型中開展了試驗(yàn)，結(jié)果顯示，相較于單獨(dú)使用CAR-T細(xì)胞療法或病毒，這種病毒載體CAR-T細(xì)胞雙重療法能夠更有效地靶向和治療實(shí)體腫瘤[12]。
● “Armored” CARs
腫瘤微環(huán)境中的T細(xì)胞衰竭和敵對(duì)信號(hào)使CAR-T細(xì)胞難以針對(duì)實(shí)體腫瘤發(fā)揮療效。研究人員正在開發(fā)一種“裝甲”CAR-T細(xì)胞來解決此類問題。例如，一名研究人員正在研究一種對(duì)TGF-β具有抗性的CAR細(xì)胞；TGF-β蛋白能夠抑制T細(xì)胞活性，幫助癌細(xì)胞逃脫免疫系統(tǒng)的偵測[13]。
● 腫瘤微環(huán)境的修復(fù)
穿透實(shí)體腫瘤微環(huán)境（包括間質(zhì)和血管系統(tǒng)）對(duì)CAR-T細(xì)胞來說是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。PAK4已經(jīng)進(jìn)入研究人員的視野，這是一種可調(diào)節(jié)異常血管化的蛋白激酶。一項(xiàng)臨床前研究表明，PAK4可減少小鼠的血管異常，改善T細(xì)胞浸潤，并抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生長[14]。
總結(jié)
總而言之，對(duì)于血液腫瘤而言，CAR-T細(xì)胞療法可以為部分患者帶來長期療效，但其臨床獲益受到了特定因素的制約，包括復(fù)雜的制造流程和高昂的成本以及在在實(shí)體腫瘤治療中缺乏療效。然而，該領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展為患者帶來了希望，CAR-T細(xì)胞療法有望得到更廣泛的治療應(yīng)用，并針對(duì)更多類型的癌癥發(fā)揮療效。
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參考資料
1. Leford A. Last-resort cancer therapy holds back disease for more than a decade. Nature 602, 196 (2022) doi: https://doi.org/10.1038/d41586-022-00241-0
2. Melenhorst, J.J., Chen, G.M., Wang, M. et al. Decade-long leukaemia remissions with persistence of CD4+ CAR T cells. Nature 602, 503-509 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04390-6
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4. CAR T-cell therapy trial paused after two patient deaths (healio.com) Accessed 02May2022. https://www.healio.com/news/hematology-oncology/20220301/car-tcell-therapy-trial-paused-after-two-patient-deaths
5. ipkin M. CAR-T cells: off the shelf and on the mark. Genetic Engineering and Biotechnology News, 01Sep2021. CAR T Cells: Off the Shelf and On the Mark (genengnews.com) Accessed 25Apr2022. https://www.genengnews.com/topics/cancer/car-t-cells-off-the-shelf-and-on-the-mark/
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7. Zipkin, p. 2.
8. Ghassemi, S., Durgin, J.S., Nunez-Cruz, S. et al. Rapid manufacturing of non-activated potent CAR T cells. Nat Biomed Eng 6, 118-128 (2022). https://doi.org/10.1038/s41551-021-00842-6
9. Agarwalla, P., Ogunnaike, E.A., Ahn, S. et al. Bioinstructive implantable scaffolds for rapid in vivo manufacture and release of CAR-T cells. Nat Biotechnol (2022). https://doi.org/10.1038/s41587-022-01245-x
10. Zipkin, p. 4.
11. New CAR-T cell therapy for solid tumors was safe and showed early efficacy. AACR web site. New CAR T-cell Therapy for Solid Tumors Was Safe and Showed Early Efficacy – American Association for Cancer Research (AACR). Accessed 28Apr2022. https://www.aacr.org/about-the-aacr/n
12. Evgin L, Kottke T, Tonne J, Thompson J, Huff AL, van Vloten J, Moore M, Michael J, Driscoll C, Pulido J, Swanson E, Kennedy R, Coffey M, Loghmani H, Sanchez-Perez L, Olivier G, Harrington K, Pandha H, Melcher A, Diaz RM, Vile RG. Oncolytic virus-mediated expansion of dual-specific CAR T cells improves efficacy against solid tumors in mice. Sci Transl Med. 2022 Apr 13;14(640):eabn2231. doi: 10.1126/scitranslmed.abn2231. Epub 2022 Apr 13. PMID: 35417192.
13. Chang ZL, Lorenzini MH, Chen X, Tran U, Bangayan NJ, Chen YY. Rewiring T-cell responses to soluble factors with chimeric antigen receptors. Nat Chem Biol. 2018 Mar;14(3):317-324. doi: 10.1038/nchembio.2565. Epub 2018 Jan 29. PMID: 29377003; PMCID: PMC6035732.
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