知識要點(diǎn)
● 免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）可作為單獨(dú)藥物進(jìn)行治療、或與化療聯(lián)合使用，已經(jīng)被約50種類型的癌癥作為一線或者二線治療手段。
● ICI療法通過改善的治療效果和長期、持久的反應(yīng)使患者的病情得到長期緩解。
● 用于黑色素瘤和肺癌治療的相關(guān)ICI療法的總緩解率（ORR）為30-40%。然而，在部分治療中發(fā)生了毒性反應(yīng)，降低了藥物的臨床相關(guān)應(yīng)用。
● 鑒于部分癌癥患者通過ICI療法獲得了持久的病情緩解，許多免疫治療藥物的聯(lián)用策略和新靶點(diǎn)正得到積極的研發(fā)。
概述
十多年前，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）首次被應(yīng)用于癌癥治療，人們常用“革命性”一詞來描述這一突破。美國國家癌癥研究所（NCI）將ICI定義為：對被稱為“檢查點(diǎn)”的蛋白質(zhì)（來自免疫系統(tǒng)細(xì)胞（如T細(xì)胞）、或來自部分癌細(xì)胞）具有阻斷效應(yīng)的藥物。這些檢查點(diǎn)的功能是防止免疫反應(yīng)過于強(qiáng)大，但有時也會阻止T細(xì)胞殺傷癌細(xì)胞。當(dāng)這些檢查點(diǎn)被阻斷時，T細(xì)胞可以更有效地殺傷癌細(xì)胞。在T細(xì)胞或癌細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的檢查點(diǎn)蛋白的示例包括：PD1、PDL1、以及CTLA4[1]。
自從2011年FDA批準(zhǔn)首款可阻斷免疫檢查點(diǎn)CTLA4的單克隆抗體Ipilimumab以來，抗PD1/PDL1的單抗類藥物已經(jīng)成為應(yīng)用最廣泛的抗癌療法之一。目前，ICI藥物可作為單獨(dú)藥物使用、或與化療聯(lián)合使用，已經(jīng)被約50種類型的癌癥作為一線或者二線的治療手段。此外，還有超過3000項進(jìn)行中的臨床試驗正在評估T細(xì)胞活性調(diào)節(jié)劑[2]。ICI的革命性成就得到了2018年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎的肯定，兩位ICI免疫治療概念的奠基者—免疫學(xué)家James Allison和Tasuku Honjo獲頒該獎項[3]。
也許可以說，ICI療法最具革命性的成就在于提供了病情長期緩解的可能性。ICI不僅可以改善治療效果，即使在治療停止后也依然能發(fā)揮持久的療效[4]。對于某些癌癥類型，如黑色素瘤，約20%的患者達(dá)到了完全緩解（CR），這意味著所有可見轉(zhuǎn)移灶均已消失。對于這些CR患者中的大部分而言，他們有望在6個月后停止治療，因為5年隨訪期內(nèi)的復(fù)發(fā)風(fēng)險小于10%。不甚理想的是，雖然大約20%的黑色素瘤患者達(dá)到了CR，但I(xiàn)CI并非對所有癌癥類型都能發(fā)揮類似于針對黑色素瘤的療效[5]。一般來說，ICI治療只對少數(shù)患者有效[6]。
ICI療法的挑戰(zhàn)
雖然ICI療法是一種很有前途的治療策略，通常能提供積極的治療結(jié)果，但腫瘤對ICI的固有性或獲得性耐藥以及相關(guān)毒性降低了其臨床可用性?？偟膩碚f，ICI療法在大約30-40%的患者（例如，黑色素瘤和肺癌）中可發(fā)揮一定的療效[7]。
腫瘤對ICI的固有性或獲得性抵抗
腫瘤對ICI的耐藥似乎主要是由腫瘤微環(huán)境（TME）的改變引起的。TME由包圍腫瘤細(xì)胞并為其提供營養(yǎng)的細(xì)胞 、分子和血管組成。腫瘤可以改變其微環(huán)境，而微環(huán)境可以影響腫瘤的生長和擴(kuò)散方式[8]。TME維持血管生成并阻斷免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性，幫助腫瘤細(xì)胞逃避宿主的免疫監(jiān)視[9]。
一般普遍認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞會與TME中促進(jìn)慢性炎癥的細(xì)胞密切合作，進(jìn)一步干擾免疫反應(yīng)、促進(jìn)血管生成，從而幫助腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的識別和清除。此外，生長中的腫瘤會與TME相互作用，通過一系列復(fù)雜的過程來防止T細(xì)胞破壞癌細(xì)胞。由于許多ICI療法都有賴于T細(xì)胞的激活，因此免疫逃逸可能導(dǎo)致ICI療法失效[10]。
治療相關(guān)毒性
除了耐藥性外，ICI療法面臨的另一項重大挑戰(zhàn)是治療相關(guān)毒性。由于ICI機(jī)制的原理是通過免疫檢查點(diǎn)抑制劑阻斷免疫系統(tǒng)的生理“剎車”， 從而釋放效應(yīng) T 細(xì)胞并促進(jìn)抗腫瘤活性。因為是通過對免疫活性的生理“剎車”進(jìn)行抑制，因此這種效應(yīng)難免在體內(nèi)會產(chǎn)生脫靶效應(yīng)，例如在各種器官或組織中的免疫介導(dǎo)炎癥。一系列類似于自身免疫性疾?。ㄈ缱陨砻庖咝约谞钕傺祝┑拿庖呦嚓P(guān)不良事件（irAE）已有報告，甚至還可能導(dǎo)致永久性疾病，例如甲狀腺功能減退或腸易激綜合征。與ICI相關(guān)的死亡事件很罕見，但一些嚴(yán)重的事件，如心肌炎或腦炎，也有可能致死[11]。
毋庸置疑的是，抑制免疫檢查點(diǎn)信號傳遞可能會產(chǎn)生許多負(fù)面后果。使用CTLA4抑制劑進(jìn)行治療可能導(dǎo)致劑量依賴性毒性的高發(fā)生率（在接受伊匹木單抗3mg/kg或10mg/kg治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中，分別有38.6%和57.9%的患者發(fā)生高度毒性反應(yīng)）。相比之下，PD1或PDL1抑制劑僅在10-15%的患者中引起了高級別不良事件，不同藥物和不同臨床劑量所導(dǎo)致的不良事件發(fā)生率相似[12]。
ICI療法的新進(jìn)展
為了增強(qiáng)和提高ICI療法的ORR和持久療效，許多免疫治療藥物的聯(lián)合策略和新的靶點(diǎn)正在開發(fā)中。未來研究的另一個領(lǐng)域是新的生物標(biāo)志物的識別，以幫助選擇從ICI治療中獲益最多的患者，同時避免顯著的毒性。
聯(lián)合療法
為了提高治療的療效，藥物聯(lián)用策略已得到應(yīng)用。例如，抗CTLA4藥物與抗PD1/PDL1藥物聯(lián)合使用。雖然療效得到改善，但毒性的發(fā)生率和嚴(yán)重程度依然是一個問題[13]。ICI與其他治療方法的聯(lián)用正在研究中，包括化療、放療、HER2靶向治療、抗血管生成藥物（抗VEGF）、癌癥疫苗和CAR-T療法。早期研究結(jié)果表明，聯(lián)合治療可以解決腫瘤對免疫檢查點(diǎn)抑制治療的抵抗問題。然而，相關(guān)的irAE仍然是聯(lián)合治療面臨的一個問題[14]。
CAR-T細(xì)胞與ICI的聯(lián)合治療是一種頗具前景的治療策略。如前所述，TME中的免疫檢查點(diǎn)通路（PD1、PDL1、CTLA4）會降低抗腫瘤免疫活性。而CAR-T細(xì)胞療法無效或療效弱的主要原因之一是T細(xì)胞擴(kuò)增不足和T細(xì)胞持久性不佳。已有推測認(rèn)為，這種T細(xì)胞衰竭是由共抑制通路觸發(fā)的。因此，CAR-T細(xì)胞和檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合治療可能成為免疫治療領(lǐng)域的下一個研究熱點(diǎn)，因為它提供了強(qiáng)大免疫應(yīng)答所必需的兩個要素：即CAR-T細(xì)胞（可滲透入腫瘤）和PD1/PDL1抑制劑（可確保T細(xì)胞持續(xù)存留和發(fā)揮功能）[15]。
另一種具有一定前景的聯(lián)合策略是ICI與HDAC抑制劑的聯(lián)用。表觀遺傳調(diào)控在腫瘤發(fā)生過程中可能發(fā)生改變，這有利于腫瘤的進(jìn)展。諸如HDAC抑制劑這樣的表觀遺傳藥物能夠在淋巴瘤和白血病患者中成功靶向此類被更改的表觀遺傳。最近有研究表明，表觀遺傳改變也可能在腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮著重要的作用。HDAC也可以為抗腫瘤免疫反應(yīng)做準(zhǔn)備，因而有望成為免疫治療藥物聯(lián)用策略中的一個候選藥物[16]。
新靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物
除了藥物聯(lián)用策略外，還有許多處于I期和II期試驗階段的分子藥物正在開發(fā)，用于新的抑制性免疫檢查點(diǎn)，如LAG-3、TIM-3、B7家族等。除免疫檢查點(diǎn)之外，還有許多其他抑制性靶點(diǎn)也正在研究中。例如，白細(xì)胞介素（IL-1，IL-1R3，IL-8）可調(diào)節(jié)炎癥和固有性或獲得性免疫，但惡性細(xì)胞中IL-1的過表達(dá)會促進(jìn)TME內(nèi)的慢性炎癥和T細(xì)胞的衰竭，因此它們成為了值得探索的靶點(diǎn)。另一個潛在的新靶點(diǎn)，血管生成素ANG-2，會破壞血管的完整性，導(dǎo)致炎癥，并在TME中過表達(dá)[17]。如前所述，在2020年，有逾3000項ICI療法試驗正在進(jìn)行中，而且自此以后，這一數(shù)字無疑還在繼續(xù)增長。
ICI研究的另一個重要領(lǐng)域是識別預(yù)測性生物標(biāo)志物，以判別哪些患者能從ICI療法中獲益最多，同時避免顯著毒性。目前已獲批的生物標(biāo)志物包括：通過免疫組化法測得的腫瘤PDL1表達(dá)水平、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和腫瘤突變負(fù)擔(dān)。正在研究中的新的腫瘤和免疫組織生物標(biāo)志物包括：腫瘤、基質(zhì)和免疫細(xì)胞基因表達(dá)譜，以及液體生物標(biāo)志物，如全身炎癥標(biāo)志物、循環(huán)免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子和DNA。隨著研發(fā)的進(jìn)展，將來也許可以根據(jù)患者自身的個體免疫系統(tǒng)來選擇治療方法，包括基于細(xì)胞因子、循環(huán)免疫細(xì)胞群和循環(huán)腫瘤DNA水平的升降來及早優(yōu)化治療方案[18]。
結(jié)論
總之，自從2011年FDA批準(zhǔn)首款CTLA4抑制劑開始，ICI就成為了癌癥治療領(lǐng)域的一項革命性突破。該領(lǐng)域的研發(fā)進(jìn)展持續(xù)為癌癥患者帶來希望，包括更佳的療效和更少的毒性反應(yīng)。
MERIT服務(wù)
作為一家行業(yè)領(lǐng)先的終點(diǎn)服務(wù)提供機(jī)構(gòu)，MERIT深知藥物發(fā)現(xiàn)過程是復(fù)雜且充滿挑戰(zhàn)的。科學(xué)團(tuán)隊會面臨許多問題，這些問題將決定您的藥物開發(fā)能否成功。我們可以為您提供研發(fā)成功所需的工具和支持。
MERIT的影像學(xué)專家團(tuán)隊（包括擁有專科醫(yī)師資質(zhì)的腫瘤學(xué)家和放射科醫(yī)生）與MERIT影像管理一體化云平臺"EXCELSIOR"強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，能夠提供您所需要的支持，為您的研究項目助力。
參考資料
1. Definition of immune checkpoint inhibitor – NCI Dictionary of Cancer Terms – National Cancer Institute
2. Robert C. A decade of immune-checkpoint inhibitors in cancer therapy. Nat Commun. 2020 Jul 30;11(1):3801. doi: 10.1038/s41467-020-17670-y. PMID: 32732879; PMCID: PMC7393098.
3. Ibid.
4. Marin-Acevedo JA, Kimbrough EO, Lou Y. Next generation of immune checkpoint inhibitors and beyond. J Hematol Oncol. 2021 Mar 19;14(1):45. doi: 10.1186/s13045-021-01056-8. PMID: 33741032; PMCID: PMC7977302.
5. Robert C., p. 2.
6. Marin-Acevedo et al, p.2.
7. Vafaei et al. Cancer Cell International (2022) 22:2 https://doi.org/10.1186/s12935-021-02407-8
8. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/tumor-microenvironment
9. Vafaei et al, p. 1.
10. Vafaei et al, p. 5.
11. Robert, p. 2.
12. Johnson, D.B., Nebhan, C.A., Moslehi, J.J. et al. Immune-checkpoint inhibitors: long-term implications of toxicity. Nat Rev Clin Oncol (2022). https://doi.org/10.1038/s41571-022-00600-w
13. Marin-Acevedo et al., p. 2
14. Vafaei et al, p. 18.
15. Sterner RC, Sterner RM. CAR-T cell therapy: current limitations and potential strategies. Blood Cancer J. 2021 Apr 6;11(4):69. doi: 10.1038/s41408-021-00459-7. PMID: 33824268; PMCID: PMC8024391.
16. Borcoman, E.; Kamal, M.; Marret, G.; Dupain, C.; Castel-Ajgal, Z.; Le Tourneau, C. HDAC Inhibition to Prime Immune Checkpoint Inhibitors. Cancers 2022, 14, 66.https://doi.org/10.3390/cancers14010066
17. Marin-Acevedo et al, p. 22-23.
18. Healey Bird, B.; Nally, K.; Ronan, K.; Clarke, G.; Amu, S.; Almeida, A.S.; Flavin, R.; Finn, S. Cancer Immunotherapy with Immune Checkpoint Inhibitors-Biomarkers of Response and Toxicity; Current Limitations and Future Promise. Diagnostics 2022, 12,124. https://doi.org/10.3390/diagnostics12010124
