知識要點(diǎn)
● 雖然僅5%-10%的哮喘患者符合重度哮喘的標(biāo)準(zhǔn)，但其醫(yī)療花費(fèi)占比超過哮喘醫(yī)療總費(fèi)用的80%。
● 單克隆抗體（MAB，生物制劑）是重度哮喘管理的重要組成部分。
● FDA最近批準(zhǔn)了Tezspire（tezepelumab-ekko）作為靶向胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）的首個(gè)哮喘治療藥物，TSLP是一種參與氣道炎癥的細(xì)胞因子。
● Tezspire也是首個(gè)治療重度哮喘的藥物，不局限于特定類型的重度哮喘如嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘或過敏性哮喘，也不局限于特定生物標(biāo)志物水平的哮喘。
● 無論導(dǎo)致氣道炎癥的原因是哪種，重度哮喘患者現(xiàn)在均可接受治療。
FDA批準(zhǔn)
2021年12月17日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)Tezspire（tezepelumab-ekko）注射液作為改善重度哮喘癥狀的附加維持治療。Tezepelumab適用于患有當(dāng)前哮喘藥物無法控制的重度哮喘成人患者和12歲及以上兒童患者。它是首個(gè)靶向TSLP的哮喘藥物，TSLP是一種參與氣道炎癥的細(xì)胞因子。在治療重度哮喘方面，它也是首個(gè)沒有表型（如嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘或過敏性哮喘）或特定生物標(biāo)志物限制的生物制劑。i
治療重度哮喘的生物制劑
單克隆抗體（MAB）治療（此處稱為生物制劑）已被人預(yù)為重度哮喘管理的巨大飛躍。ii 迄今為止，針對重度哮喘的生物制劑都被用于2型（嗜酸性粒細(xì)胞性或過敏性）哮喘，因此需要進(jìn)行一些生物標(biāo)志物的測定，如血液或痰液中的嗜酸性粒細(xì)胞、呼出氣一氧化氮分?jǐn)?shù)（FeNO）和具有臨床意義的特異性免疫球蛋白E（IgE）。例如，T2型炎癥的一個(gè)定義包括外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥150/μL，和/或FeNO≥20 ppb，和/或痰嗜酸性粒細(xì)胞≥2%，和/或臨床上由過敏原引起的哮喘。iii
此前，已有5種生物制劑獲批用于重度哮喘（按字母順序排列）：貝那利珠單抗（Fasenra）、度普利尤單抗（Dupixent）、美泊利單抗（Nucala）、奧馬珠單抗（XOLAIR）和瑞替珠單抗（CINQAIR）。這些治療都是針對激活2型免疫反應(yīng)導(dǎo)致氣道炎癥的特定炎癥途徑。貝那利珠單抗、美泊利單抗和瑞替珠單抗靶向白介素（IL）-5通路，而奧馬珠單抗靶向IgE，度普利尤單抗靶向IL-4和IL-13。由于上述產(chǎn)品僅靶向這些特定通路，所以奧馬珠單抗僅適用于過敏性哮喘（皮試陽性或?qū)諝膺^敏原有體外反應(yīng)）；度普利尤單抗適用于嗜酸性粒細(xì)胞或皮質(zhì)類固醇激素依賴性重度哮喘；其余3種適用于重度嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘。
最近獲批的生物制劑Tezepelumab可阻斷誘導(dǎo)T2型炎癥的關(guān)鍵上皮細(xì)胞因子TSLP。iv 作用于上游致病水平，TSLP觸發(fā)下游促炎通路的復(fù)雜級聯(lián)反應(yīng)。v 在包括NAVIGATOR試驗(yàn)在內(nèi)的III期隨機(jī)臨床試驗(yàn)中Tezepelumab被證明是有效的，NAVIGATOR試驗(yàn)評估了Tezepelumab對多種重度哮喘表型患者的療效，包括外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)較低的患者。vi 因此，F(xiàn)DA批準(zhǔn)tezepelumab的適應(yīng)癥用于如無嗜酸性粒細(xì)胞性或過敏性等特定類型，且無特定的生物標(biāo)志物水平的重度哮喘。
潛在影響與其他生物治療相比，通過阻斷TSLP，tezepelumab可能對氣道炎癥產(chǎn)生更廣泛的作用，這是由于其位于炎癥級聯(lián)反應(yīng)的頂端，由此控制了驅(qū)動(dòng)嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞炎癥以及氣道結(jié)構(gòu)變化的幾個(gè)下游過程。vii Tezepelumab可能成為廣泛重度哮喘患者更有效的治療方法。具體來說，非嗜酸性、中性粒細(xì)胞性哮喘可能與2型嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘一樣常見，但對其了解較少。Tezepelumab已證明了其對重度未控制哮喘的療效，且無論基線嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。viii
展望未來
雖然tezepelumab是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)靶向TSLP的生物制劑，但還有其他的生物制劑正在研發(fā)。CSJ117是諾華公司在研的另一種抗TSLP治療藥物，具有全人源化中和抗體抗原結(jié)合片段（Fab）。與皮下注射用tezepelumab不同，CSJ117是一種吸入制劑，可能為患者提供更大的便利。ix 其它非靶向TSLP的新的生物制劑也在試驗(yàn)中。例如，MSTT1041A是羅氏公司研發(fā)的一種抗-ST2（IgG2）的人單克隆抗體B，其IIb期臨床試驗(yàn)最近已完成，結(jié)果尚未公布。其他未來針對重度哮喘的治療可能靶向激酶（例如，JAK和Pi3K）和PGD2（一種促炎介質(zhì)）。x 毫無疑問，未來將研發(fā)出更多治療重度哮喘的創(chuàng)新型生物治療方法。
關(guān)于重度哮喘
哮喘是一種異質(zhì)性、慢性疾病，影響成人和兒童，使其肺部氣道狹窄和腫脹，引起多種癥狀，包括呼吸困難、喘息、胸悶和咳嗽。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，2019年估計(jì)有2.62億人患有哮喘，并導(dǎo)致46.1萬人死亡。哮喘是兒童主要的慢性疾病。xi
全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）在其2021年報(bào)告中提供了重度哮喘的以下定義。“重度哮喘是指盡管使用高劑量吸入性皮質(zhì)類固醇糖皮質(zhì)激素-長效β受體激動(dòng)劑（ICS-LABA）仍無法控制的哮喘，或需要高劑量ICS-LABA才能保持控制的哮喘?！眡ii 同樣，ATS/ERS標(biāo)準(zhǔn)將重度哮喘定義為需要遞增至第5步級治療（即高劑量ICS聯(lián)合第二種控制性藥物和/或額外的全身性皮質(zhì)類固醇治療）以維持哮喘控制的哮喘或盡管接受了此類治療仍未得到控制的哮喘。雖然僅5%-10%的哮喘患者符合重度哮喘的標(biāo)準(zhǔn)，但其醫(yī)療花費(fèi)占比超過哮喘醫(yī)療總費(fèi)用的80%。xiii 未受控制的重度哮喘對患者、家庭和醫(yī)療保健系統(tǒng)構(gòu)成了相當(dāng)大的負(fù)擔(dān)。
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參考資料
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[xiii] Cevhertas L, Ogulur I, Maurer DJ, et al. Advances and recent developments in asthma in 2020. Allergy. 2020;75:3124-3146. https://doi.org/10.1111/all.14607
