摘要
· 膠質母細胞瘤是一種快速生長的癌癥類型，有時也稱多形性成膠質細胞瘤（GBM），是中樞神經系統(tǒng)中最具侵襲性和致死性的腫瘤類型。
· 由于多種原因，包括腫瘤局限于腦部、對治療的耐藥性、惡性細胞轉移至附近的腦部組織和血腦屏障，GMC的治療存在困難。
· 免疫治療的進展包括聯(lián)合治療、雙靶點CAR T細胞治療以及疫苗和病毒治療。
· 其他治療進展包括靶向治療和一種代謝方法。
· 神經腫瘤學中的應答評估（RANO）。RANO標準不斷進行修改和更新，將為GBM臨床試驗中應答的評估提供標準化的客觀標準。
簡介
根據(jù)國家癌癥研究所網站上的信息，膠質母細胞瘤是一種快速生長的中樞神經系統(tǒng)腫瘤類型，由腦和脊髓的膠質（支持）組織形成。膠質母細胞瘤通常發(fā)生于成人，其累及大腦的頻率高于脊髓。膠質母細胞瘤有時也稱為多形性膠質母細胞瘤（GBM）或IV級星形細胞瘤。[1]GBM是中樞神經系統(tǒng)最具侵襲性和致死性的腫瘤類型，占所有膠質瘤的60%至70%。[2]
眾所周知，GBM很難治療。它經常被證明對治療有耐藥性，經常復發(fā)，并且?guī)缀蹩偸穷A后不良。如果得不到治療，它可能在六個月或更短時間內導致死亡。即使采用標準治療，診斷后存活兩年的患者仍被視為長期存活者。由于多種原因，包括腫瘤局限于腦部、對治療的耐藥性、惡性細胞轉移至附近的腦部組織和腫瘤血液供應遭到破壞，導致藥物遞送成功率下降，因此GMC的治療存在困難。[3]新的治療藥物方法往往無法跨越血腦屏障，使得原本有效的治療藥物無法到達癌細胞。[4]
鑒于GBM治療困難和預后差，急需采用新的治療方法。為了克服困難，研究人員和生物制藥企業(yè)不斷尋找和試驗新的開發(fā)藥物，以期改善預后。
免疫療法的進展
近年來GBM新療法研發(fā)的一種前景廣闊的方法就是免疫療法。人們對許多技術進行了研究，包括免疫檢查點抑制劑、T細胞轉移、疫苗接種和病毒方法。遺憾的是，由于物理血腦屏障、GBM的免疫抑制性質和腫瘤異質性等多種原因，這些技術的療效降低。[5]這些困難導致開發(fā)了更多的新方法，如下所述。
· 聯(lián)合療法：Dana Farber癌癥研究所和辛辛那提大學醫(yī)學中心的研究人員正在進行一項1b期研究，以探索一種使用抗TIGIT單克隆抗體和Cemiplimab（NCT04826393）的聯(lián)合免疫治療方法，Cemiplimab屬于一類與程序性死亡受體-1結合，從而阻斷PD-1/PD-L1途徑的藥物。研究人員希望這種雙管齊下的方法將比過去單一治療的試驗更成功。[6] 臨床前模型中正在研究的另一種聯(lián)合方法是免疫療法與微泡增強聚焦超聲（MB-FUS）新技術相結合。MB-FUS可提供遞送免疫治療藥物所需的短暫透化，同時繞過血腦屏障并直接聚焦于腫瘤微環(huán)境。[7]
· 雙靶向CAR T細胞療法：賓夕法尼亞大學醫(yī)學院的研究人員正在研究一種新型嵌合抗原受體細胞療法（CAR），這種治療方法可以幫助解決GBM固有的異質性問題（即并非GBM中的所有細胞都相同，或者具有CAR T細胞設計攻擊的相同抗原）。這種更新的CAR同時靶向抗原EGFRvII和IL-13Rα2，希望通過向CAR T細胞添加一個同時表達兩個結合域的分子來攻擊更多細胞，從而獲得更多的細胞覆蓋。[8]
· 疫苗與病毒：GBM免疫治療領域中另一個相關領域是腫瘤疫苗的使用，特別是肽疫苗和基于細胞的疫苗，例如樹突細胞疫苗和腫瘤細胞疫苗。[9]雖然靶向GBM的疫苗在III期臨床試驗中未達到主要終點，但將疫苗與免疫檢查點抑制劑等其他治療方法相結合前景仍然樂觀。[10]通過直接溶瘤和刺激抗腫瘤免疫反應殺死腫瘤細胞的工程改造病毒是解決GBM免疫抑制微環(huán)境的另一種可能方法，盡管大多數(shù)臨床試驗處于早期階段。[11]最近的一項溶瘤寨卡病毒臨床前試驗顯示，在小鼠GBM模型中，GBM微環(huán)境中出現(xiàn)抗腫瘤免疫應答，并克服了對PD-L1阻斷的耐藥性。[12]
其他治療進展
除了GBM的免疫療法治療進展之外，還正在研究新的靶向療法和基于代謝物的療法。
· 靶向療法：目前正在對FDA既往批準用于治療多發(fā)骨髓瘤和大B細胞淋巴瘤的Selinexor進行GBM治療研究。Selinexor抑制輸出蛋白-1，這是從細胞核到細胞質的蛋白質的主要輸出者，在包括GBM在內的許多癌癥中過表達。一項GBM治療的II期研究顯示，28%的患者腫瘤縮小。[13]目前正在研究的另一種方法是抑制突變IDHI和IDH2酶。雖然FDA批準了兩種mIDH靶向的抑制劑治療急性骨髓性白血病，但它們的腦部藥物暴露都有限。正在進行研究，以尋找低級別神經膠質瘤的雙重抑制劑。[14]計劃開展一項II期臨床研究，以檢查復發(fā)或進行性組織學證實的IDH1突變型 WHO 2/3級膠質瘤受試者中的AB-218（NCT05303519）。AB-218是一種腦滲透劑mIDH1抑制劑，計劃用于治療IDH1突變的多種實體腫瘤。[15]
· 代謝療法：密歇根大學羅格爾癌癥中心的研究人員正在研究一種方法，通過靶向產生嘌呤（DNA的一個組成部分）的代謝途徑，使放射療法在治療GBM方面更有效。早期研究表明，高嘌呤水平與治療耐藥性相關，甚至可能導致耐藥性。該項目旨在考察FDA批準的嘌呤受體阻滯劑霉酚酸酯，該藥物與放射治療相結合用于預防移植患者的器官排斥反應。[16]
神經腫瘤學中的應答評估
正如新的治療進展正在不斷進行研究一樣，神經腫瘤學臨床試驗的終點和反應評估也隨著時間的推移而不斷發(fā)展。應答和進展是評估新GBM治療的關鍵放射學終點。血管生成或新血管的形成對惡性腦腫瘤的生長至關重要。使用造影增強計算機斷層掃描（CT）和磁共振成像（MRI）等成像技術診斷和治療GBM，因為它們可識別膠質瘤中異常的血管和通透性。這通常與膠質瘤的侵襲性和增殖有關。[17]
Macdonald等人在1990年首次提出了腦腫瘤特異性放射反應評估，并在2010年形成了正式的神經腫瘤學反應評估（RANO）標準。RANO標準建議對造影增強的可測量病變進行二維測量，對不可測量的增強病變進行定性評估，提供皮質類固醇劑量變化數(shù)據(jù)和臨床狀態(tài)，以確定進展或應答。此外，RANO還納入了使用T2/FLAIR序列評估非增強病變。它還有助于確定真正的影像學進展與假進展，在抗血管生成和其他治療（如干擾血管通透性的放化療）時代，這一點變得更加突出。[18]
自引入RANO以來，發(fā)生了許多變化，包括改良RANO（mRANO）、免疫治療RANO（iRANO）和RANO低級膠質瘤（RANO-LGG），開發(fā)iRANO的目的在于制定接受免疫治療的患者應答指南。與實體腫瘤腫瘤學的研究一樣，iRANO的目的是發(fā)現(xiàn)和定義減少早期進展聲明的標準，因為真正的放射影像學反應之前通常會出現(xiàn)短暫的惡化[19]。隨著GBM新潛在治療方法的開發(fā)，客觀評估治療應答的標準和可靠標準的重要性非常重要。
總結
總之，GBM的有效治療仍然是腫瘤學領域內一個未得到滿足的很大需求。由于多種原因，包括腫瘤局限于腦部、對治療的耐藥性、惡性細胞轉移至附近的腦部組織和血腦屏障，開發(fā)有效的治療藥物存在困難。然而，為了克服這些困難，正在不斷開發(fā)新的治療藥物，為診斷患有GBM的患者帶來希望。
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[7] Lechpammer et al. Ibid.
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[16] University of Michigan Medicine Lab Blog. Ibid.
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[19] Ibid.
