知識(shí)要點(diǎn)
在許多眼科臨床試驗(yàn)中，ETDRS BCVA是視力改善的主要終點(diǎn)。BCVA的標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)量和采集是試驗(yàn)成功的關(guān)鍵。
為了在引起重度低視力的罕見視網(wǎng)膜疾病患者中測(cè)量具有臨床意義的效應(yīng)，F(xiàn)DA鼓勵(lì)申辦方創(chuàng)建新的臨床終點(diǎn)，如多亮度移動(dòng)測(cè)試（MLMT）。
用開發(fā)于評(píng)估低視力和眼球震顫嚴(yán)重受累患者視力的標(biāo)準(zhǔn)化指標(biāo)的另一個(gè)示例是FST。
背景
2008年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院國(guó)家眼科研究所主辦了一次公開研討會(huì)，即《眼科臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和終點(diǎn)研討會(huì)》，討論制定眼科臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，特別關(guān)注視力研究中使用的臨床終點(diǎn)。其中一個(gè)討論部分集中于作為結(jié)局指標(biāo)的視力參數(shù)。FDA將多個(gè)視覺(jué)功能指標(biāo)視為評(píng)價(jià)眼科藥物療效和安全性的臨床試驗(yàn)可接受的主要終點(diǎn)，包括但不限于：視力、視野、對(duì)比敏感度和色覺(jué)[1]。研討會(huì)的這一部分還討論了，雖然Snellen 視力表100多年來(lái)一直是臨床評(píng)估視力的有效工具，糖尿病性視網(wǎng)膜病變?cè)缙谥委熝芯浚‥TDRS）最佳矯正視力（BCVA）方案提供了臨床試驗(yàn)中更標(biāo)準(zhǔn)化的視力測(cè)量和可用作統(tǒng)計(jì)分析目的連續(xù)型變量的“計(jì)算視力評(píng)分”[2]。眼科臨床研究領(lǐng)域集中于嚴(yán)重的視力受損，特別是在致盲性遺傳性視網(wǎng)膜疾?。↖RD）的基因治療領(lǐng)域。隨著近年來(lái)研究的擴(kuò)展，臨床終點(diǎn)也隨著時(shí)間的推移而發(fā)展。
視力測(cè)試：
BAILEY-LOVIE和ETDRS BCVA
在許多眼科臨床試驗(yàn)中，ETDRS BCVA是視力改善的主要終點(diǎn)。BCVA的標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)量和采集是試驗(yàn)成功的關(guān)鍵。通過(guò)對(duì)中心技師、場(chǎng)地進(jìn)行認(rèn)證和對(duì)中心檢查數(shù)據(jù)核查。實(shí)現(xiàn)視力檢查流程標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范化和一致性測(cè)量。
2013年，Ian Bailey和Jan Lovie-Kitchin發(fā)表了他們關(guān)于Bailey-Lovie視力表的開創(chuàng)性文章，引用低視力研究的視力測(cè)試中對(duì)精確度的需求作為其設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)[3]。他們指出了標(biāo)準(zhǔn)化在臨床研究測(cè)試中的重要性，包括每行中具有相同數(shù)量的視標(biāo)，大小變化的恒定比率，行內(nèi)和行間視標(biāo)之間的間距與視標(biāo)大小成正比。標(biāo)準(zhǔn)化的另一個(gè)關(guān)鍵因素是根據(jù)最小分辨角對(duì)數(shù)或logMAR記錄視力數(shù)據(jù)。logMAR方法還允許逐個(gè)字母進(jìn)行評(píng)分，為視力測(cè)量提供了更高的精確度[4]。
ETDRS視力表是最著名的“l(fā)ogMAR視力表”，基于Bailey-Lovie視力表的設(shè)計(jì)原理，已成為BCVA測(cè)試的金標(biāo)準(zhǔn)。大多數(shù)將視力作為主要終點(diǎn)的研究使用ETDRS BCVA。與Bailey-Lovie視力表一樣，ETDRS視力表每個(gè)大小水平上有5個(gè)字母，精確為0.10個(gè)對(duì)數(shù)單位的大小遞增，以及字母和行之間具有標(biāo)準(zhǔn)化間距。ETDRS還規(guī)定了LogMAR中的敏銳度，并對(duì)準(zhǔn)確讀取的每個(gè)額外字母給予相同的評(píng)分。兩個(gè)視力表之間的差異是標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試距離（Bailey-Lovie為6米，ETDRS為4米）和字母系列（1968年英國(guó)標(biāo)準(zhǔn)字母與Sloan字母）[5]。
BCVA及其他低視力研究的視覺(jué)功能測(cè)試
長(zhǎng)期以來(lái)，ETDRS BCVA一直是臨床試驗(yàn)中視力測(cè)試的選擇方法，但BCVA只是測(cè)量視覺(jué)功能的重要基礎(chǔ)之一。重要的視覺(jué)功能結(jié)果還包括對(duì)比敏感度、顏色、深度和運(yùn)動(dòng)以及視野[6]。正如Bailey和Lovie早在2013年就指出的，試圖恢復(fù)或提高視力或重度視力障礙患者視力的新發(fā)展將需要新的臨床試驗(yàn)[7]。
多亮度移動(dòng)測(cè)試
在其2020年指南文件“視網(wǎng)膜疾病的人類基因療法”中，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）認(rèn)識(shí)到需要新的終點(diǎn)。他們鼓勵(lì)申辦方提出新的臨床終點(diǎn)，以測(cè)量視網(wǎng)膜疾病患者中具有臨床意義的效應(yīng)，尤其是傳統(tǒng)療效終點(diǎn)可能不適用的罕見視網(wǎng)膜疾病患者。FDA舉例說(shuō)明了在不同光照水平下測(cè)量遷移率的新的主要療效終點(diǎn)，用于幫助確立Spark Therapeutic的LUXTURNA (voretigene neparvovec-rzyl) 的上市批準(zhǔn)[8]。
FDA指南中提到的新終點(diǎn)，稱為多亮度移動(dòng)測(cè)試（MLMT），首次開發(fā)用于基因療法(LUXTURNA)的I期試驗(yàn)，治療RPE65介導(dǎo)的IRD，如Leber先天性黑蒙癥（LCA）。未經(jīng)治療的RPE65介導(dǎo)的IRD最終導(dǎo)致患者喪失檢測(cè)任何強(qiáng)度光的能力，使得獨(dú)立導(dǎo)航受到嚴(yán)重限制[9]。 MLMT將視力、視野和光敏感度等方面結(jié)合成可量化的指標(biāo)。在這項(xiàng)測(cè)試中，受試者被要求在MLMT路線上跟隨箭頭前進(jìn)，同時(shí)避開路徑上或附近的障礙物，觀察凸起的臺(tái)階并探測(cè)路線盡頭的門。該路線最多可在9個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化光照水平下進(jìn)行，單眼貼片和/或雙眼不貼片。每次路線嘗試都是視頻和音頻記錄，通常由獨(dú)立的、設(shè)盲的分級(jí)人員進(jìn)行分級(jí)[10]。MLMT用于進(jìn)一步的I期和III期研究，并在另一項(xiàng)研究中驗(yàn)證其能夠區(qū)分視力正常和視力受損的受試者。此外，它可以確定視力受損受試者的一系列表現(xiàn)，以及跟蹤該人群中表現(xiàn)隨時(shí)間的下降[11]。
MLMT評(píng)估個(gè)體的功能性視力，或獨(dú)立進(jìn)行視覺(jué)依賴性日常生活活動(dòng)的能力，其對(duì)生活質(zhì)量有很大影響。也許同樣重要的是，它為臨床試驗(yàn)使用提供了標(biāo)準(zhǔn)化和可量化的評(píng)估。
全視野刺激測(cè)試
開發(fā)用于評(píng)估低視力和眼球震顫嚴(yán)重受累患者視力的標(biāo)準(zhǔn)化指標(biāo)的另一個(gè)示例是全視野刺激測(cè)試（FST）。FST的最初目的是作為一種量化LCA中視覺(jué)閾值的技術(shù)，其中傳統(tǒng)的結(jié)局指標(biāo)，如視力和視野，對(duì)于大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)很難（如果不是不可能）進(jìn)行。FST會(huì)話估計(jì)患者幾乎檢測(cè)不到的閾值或刺激強(qiáng)度。呈現(xiàn)不同強(qiáng)度的刺激，并且患者通過(guò)按下反應(yīng)按鈕指示是否可見。為了有效地估計(jì)閾值，采用算法適應(yīng)性地選擇所呈現(xiàn)的強(qiáng)度[12]。
雖然FST最初是作為評(píng)估LCA患者嚴(yán)重視力損害的方法開發(fā)的，但其通過(guò)不同顏色光的刺激測(cè)量暗適應(yīng)敏感度的易用且方便的方法也被用于其他罕見IRD的研究中，如Stargardt病和遲發(fā)型視網(wǎng)膜變性（L-ORD）[13]。 FST也可與MLMT配合，因?yàn)镸LMT固有的天花板效應(yīng)可部分限制對(duì)RPE65-LCA患者功能性視力評(píng)估改善的評(píng)估。將兩者配合擴(kuò)展了MLMT的測(cè)量范圍。此外，LCA其他基因型的視覺(jué)缺陷對(duì)于視桿細(xì)胞可能不如視錐細(xì)胞突出，因此使用FST比移動(dòng)測(cè)試能更好地評(píng)估[14]。
總結(jié)
開發(fā)用于視力研究的臨床終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)顯然對(duì)發(fā)現(xiàn)眼科疾病的新治療方法至關(guān)重要。ETDRS BCVA一直是基礎(chǔ)終點(diǎn)，但近年來(lái)，臨床研究領(lǐng)域已擴(kuò)展至重度視力損害，尤其是在致盲性IRD的基因療法方面。隨著近年來(lái)研究的擴(kuò)展，臨床終點(diǎn)也隨著時(shí)間的推移而發(fā)展。
MERIT服務(wù)
MERIT是支持I-IV期臨床試驗(yàn)的專業(yè)眼科核心實(shí)驗(yàn)室。我們的團(tuán)隊(duì)是管理和評(píng)估影像的專家，尤其是影響視網(wǎng)膜的眼部疾病。作為申辦方和CRO的可靠合作伙伴，我們提供領(lǐng)域?qū)I(yè)知識(shí)、創(chuàng)新的成像工具和可擴(kuò)展的解決方案。
MERIT對(duì)研究ETDRS BCVA活動(dòng)提供全面培訓(xùn)、認(rèn)證和管理，并對(duì)BCVA源文件進(jìn)行中心數(shù)據(jù)評(píng)估。服務(wù)包括：
- 完整和快速ETDRS BCVA技師認(rèn)證
- BCVA場(chǎng)地認(rèn)證
- 在我們?cè)破脚_(tái)EXCELSIOR?中存儲(chǔ)認(rèn)證文件
- 可接受設(shè)備確認(rèn)
- 跟進(jìn)和安排現(xiàn)場(chǎng)培訓(xùn)和認(rèn)證
- EXCELSIOR中接收BCVA源文件的上傳和數(shù)據(jù)核查
MERIT還支持以下影像程序
參考資料
1. Csaky KG, Richman EA, Ferris FL 3rd. Report from the NEI/FDA Ophthalmic Clinical Trial Design and Endpoints Symposium. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008 Feb;49(2):479-89. doi: 10.1167/iovs.07-1132. PMID: 18234989.
2. Ibid., p. 480.
3. Bailey IL, Lovie-Kitchin JE. Visual acuity testing. From the laboratory to the clinic. Vision Res. 2013 Sep 20;90:2-9. doi: 10.1016/j.visres.2013.05.004. Epub 2013 May 17. PMID: 23685164.
4. Ibid., p. 3-4.
5. Ibid., p. 4.
6. Bennett CR, Bex PJ, Bauer CM, Merabet LB. The Assessment of Visual Function and Functional Vision. Semin Pediatr Neurol. 2019 Oct;31:30-40. doi: 10.1016/j.spen.2019.05.006. Epub 2019 May 11. PMID: 31548022; PMCID: PMC6761988.
7. Bailey, Lovie-Kitchin, p. 7.
8. US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration. Human Gene Therapy for Retinal Disorders: Guidance for Industry. January 2020. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/human-gene-therapy-retinal-disorders
9. Chung DC, McCague S, Yu ZF, Thill S, DiStefano-Pappas J, Bennett J, Cross D, Marshall K, Wellman J, High KA. Novel mobility test to assess functional vision in patients with inherited retinal dystrophies. Clin Exp Ophthalmol. 2018 Apr;46(3):247-259. doi: 10.1111/ceo.13022. Epub 2017 Aug 31. PMID: 28697537; PMCID: PMC5764825.
10. Ibid., p. 249.
11. Ibid., p. 247.
12. Roman AJ, Cideciyan AV, Wu V, Garafalo AV, Jacobson SG. Full-field stimulus testing: Role in the clinic and as an outcome measure in clinical trials of severe childhood retinal disease. Prog Retin Eye Res. 2022 Mar;87:101000. doi: 10.1016/j.preteyeres.2021.101000. Epub 2021 Aug 28. PMID: 34464742.
13. Ibid., p. 9.
14. Ibid., p. 11.
