近日，由MERIT邁睿 和 Caidya 康締亞聯(lián)合主辦的“前沿療法探索：ADC 在腫瘤治療中的應(yīng)用與挑戰(zhàn)”專題沙龍在上海浦東國際人才港成功舉辦。此次沙龍邀請了多位行業(yè)專家與同仁齊聚一堂，現(xiàn)場氛圍熱烈，大家就 ADC 藥物在腫瘤治療中的最新進展及其面臨的挑戰(zhàn)進行了深入探討，并展望了未來創(chuàng)新的可能方向。邁睿中國區(qū)總經(jīng)理黃強（David Huang）博士為本次沙龍致開場辭。他首先對大家的到來表示熱烈歡迎，隨后詳細(xì)闡釋了本次沙龍活動的背景。
專家分享回顧
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院呼吸內(nèi)科醫(yī)師張波博士分享了題為“臨床試驗中的研究假設(shè)、終點設(shè)定及人群選擇”的專題演講。
他首先介紹了臨床試驗中研究假設(shè)的制定，包括優(yōu)效性假設(shè)、等效性假設(shè)和非劣效假設(shè)，并探討了定性和定量測量的方法，如改善程度、分析時間點、分析人群、分析方法和統(tǒng)計學(xué)意義等。
在制定研究假設(shè)方面，張波博士通過案例分享強調(diào)了基于治療的療效和安全性進行合理預(yù)測的重要性。此外，他還討論了如何處理預(yù)實驗結(jié)果過于樂觀的情況，結(jié)合案例指出需要結(jié)合疾病、藥物的具體背景及特點進行綜合分析。
關(guān)于終點的選擇，張波博士比較了總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）和無進展生存期（PFS）的優(yōu)缺點，并根據(jù)免疫治療和靶向治療的影響進行了討論。此外，他還討論了如何選擇合適的終點指標(biāo)，以及如何根據(jù)臨床試驗的目的和設(shè)計選擇合適的分析方法。
在人群選擇方面，張博士指出這是一個平衡商業(yè)和科學(xué)問題的決策，并舉例說明 ADC 時代如何選擇入組人群。
最后，張波博士總結(jié)了臨床試驗中研究假設(shè)、終點設(shè)定和人群選擇的重要性，并強調(diào)了在臨床試驗設(shè)計和實施過程中需要充分考慮這些因素，以確保臨床試驗的科學(xué)性和可靠性。
邁睿中國區(qū)總經(jīng)理黃強博士詳細(xì)介紹了獨立中心閱片（IRC）的概念及其在臨床試驗中的應(yīng)用，以及中美監(jiān)管差異的全面分析。IRC主要通過獨立的閱片人對臨床試驗中的影像數(shù)據(jù)進行評估，以確保數(shù)據(jù)的精確度和可靠性。
IRC的應(yīng)用范圍廣泛，MERIT作為業(yè)內(nèi)領(lǐng)軍企業(yè)，在包括腫瘤、眼科、呼吸、心血管、神經(jīng)科等多個領(lǐng)域取得出色得項目成果。在腫瘤領(lǐng)域，IRC常用于評估腫瘤的療效和進展，以及藥物的安全性和有效性。在心血管領(lǐng)域，IRC可用于評估心臟結(jié)構(gòu)和功能的變化，以及心血管疾病的預(yù)后。在神經(jīng)領(lǐng)域，IRC可用于評估腦部結(jié)構(gòu)和功能的變化，以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷和治療。
關(guān)于中美監(jiān)管差異，黃博士詳細(xì)解釋了兩國在IRC應(yīng)用和監(jiān)管方面的主要差異。美國FDA的指導(dǎo)原則適用于所有臨床試驗，而中國的CDE指導(dǎo)原則專門針對抗腫瘤藥物臨床試驗。此外，不同于FDA指導(dǎo)原則，CDE指導(dǎo)原則特別強調(diào)了IRC的獨立性原則，這是獨立中心閱片的最高原則。
CDE指導(dǎo)原則還對影像技師資質(zhì)、評估標(biāo)準(zhǔn)適用性、IRC與研究者評估結(jié)果差異、IRC閱片模式、閱片人資質(zhì)、申辦方、研究者以及影像CRO職責(zé)等方面進行了詳細(xì)的規(guī)定。
行業(yè)發(fā)展趨勢方面，IRC的應(yīng)用范圍將不斷擴大，尤其是在早期臨床試驗和新藥研發(fā)領(lǐng)域。此外，隨著人工智能和大數(shù)據(jù)技術(shù)的發(fā)展，IRC的評估方法也將不斷創(chuàng)新和完善，以提高評估的效率和準(zhǔn)確性。
康締亞藥物安全與警戒部門高級總監(jiān)李海霞博士詳細(xì)介紹了抗體藥物偶聯(lián)治療的安全性考量。抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)是一類通過連接子將細(xì)胞毒性藥物連接到單克隆抗體的靶向生物制劑。理想狀況下，ADC 藥物可通過抗體的精準(zhǔn)靶向作用，指向性遞送細(xì)胞毒藥物到達(dá)腫瘤細(xì)胞，從而降低傳統(tǒng)化療藥物引起的不良反應(yīng)。但目前由于技術(shù)限制及工藝等原因，加之不同種類ADC 藥物的抗體特異性、連接子的穩(wěn)定性以及所使用的細(xì)胞毒性藥物種類差異，仍可能導(dǎo)致各種嚴(yán)重不良反應(yīng)。很多的ADC藥物在研發(fā)過程中因為出現(xiàn)嚴(yán)重毒性而提前終止，已上市的各種ADC藥物亦存在各種各樣的風(fēng)險。
李海霞博士從ADC各組分的特性著手，分析和總結(jié)了ADC的常見毒性及毒性機制，如脫靶脫瘤毒性、靶向脫瘤毒性以及與ADC各組分（細(xì)胞毒載荷、抗體、連接子以及ADC分子）相關(guān)的風(fēng)險機制。隨后，李海霞博士詳細(xì)分享了優(yōu)化ADC安全性的各種策略，包括劑量優(yōu)化、ADC設(shè)計優(yōu)化、藥物基因組學(xué)檢測以及不良反應(yīng)監(jiān)測工具，并介紹了每種策略的具體風(fēng)險管理措施：
1. 在劑量優(yōu)化方面，建議設(shè)定劑量上限、設(shè)定治療持續(xù)時間上限、優(yōu)化給藥頻次、進行治療反應(yīng)引導(dǎo)的劑量調(diào)整以及開展隨機劑量探索研究；
2. 優(yōu)化ADC 設(shè)計時，可考慮優(yōu)化抗體設(shè)計、優(yōu)化連接子技術(shù)和優(yōu)化細(xì)胞毒載荷等；
3. 在藥物基因組學(xué)檢測方面，要重點識別 ADC 治療后發(fā)生不良事件風(fēng)險最大的患者；
4. 關(guān)于不良反應(yīng)監(jiān)測工具，早期監(jiān)測可以更好管理 ADC 的不良反應(yīng)。
最后，李海霞博士強調(diào)了 ADC 藥物安全性跨學(xué)科管理的重要性，包括治療前、治療中和治療后的評估和監(jiān)測，以及多學(xué)科合作和動態(tài)全病程管理。
斯道資本的李虎博士分享了 “ADC藥物的開發(fā)現(xiàn)狀及未來創(chuàng)新的思考”專題演講，他詳細(xì)闡述了ADC的基本組成和作用機理。ADC由三部分組成：針對特定靶點的抗體、連接抗體和藥物的連接器，以及具有強效的細(xì)胞毒性藥物（payload）。這種設(shè)計使得ADC能夠精準(zhǔn)地將藥物送達(dá)并殺死腫瘤細(xì)胞，同時最大限度地減少對正常細(xì)胞的影響。
李虎博士探討了ADC全球及中國研發(fā)的動態(tài)，自2019年以來，全球?qū)DC的研發(fā)興趣顯著增加。中國在ADC研發(fā)方面表現(xiàn)活躍，尤其是在靶點創(chuàng)新和分子設(shè)計上取得了顯著進展。李虎博士指出，雖然目前全球已有多款 ADC 藥物獲得批準(zhǔn)，用于治療多種實體瘤和血液瘤，但為了實現(xiàn)更廣泛的臨床應(yīng)用，仍需要對 ADC 藥物進行創(chuàng)新，可集中在以下幾個方面：
1. 靶點創(chuàng)新：開發(fā)新的靶點，以擴大 ADC 的應(yīng)用范圍和提高其選擇性。
2. 分子設(shè)計創(chuàng)新：改進連接器技術(shù)，增強 ADC 的穩(wěn)定性和藥物釋放效率。
3. 臨床創(chuàng)新：探索與其他治療方法的聯(lián)合應(yīng)用，如與免疫療法或靶向療法結(jié)合，以增強治療效果和患者的生存期。
通過這些創(chuàng)新，ADC有望在未來的腫瘤治療中發(fā)揮更大的作用，為患者提供更有效的治療選項。
圓桌討論
在此次活動中，張波博士、黃強博士、李虎博士以及康締亞生物統(tǒng)計與編程副總裁李杰博士一同參與了圓桌討論環(huán)節(jié)。這幾位專家針對如何推動 ADC 藥物從實驗室走向市場展開了深入研討。專家表示，ADC 藥物研發(fā)所涉及的范疇十分廣泛，不但涵蓋選擇靶點、篩選前導(dǎo)化合物以及毒理學(xué)研究等一系列臨床前的挑戰(zhàn)，而且還存在如瘤種、人群、生物標(biāo)志物、檢測手段、技術(shù)平臺等諸多方面的選擇難題。同時，資金與法律層面也必須予以考量，另外，關(guān)于是否要進入國際市場，以及如何與 FDA 進行溝通并滿足其監(jiān)管要求等問題，同樣需要謹(jǐn)慎思考。只有當(dāng)企業(yè)全面克服這些困難并具備相應(yīng)能力后，才能夠在新靶點和藥物研發(fā)浪潮來臨之際成功抓住機遇。
最后，我們感謝各位專家的精彩演講和分享，感謝各位同仁的積極參與和支持。我們希望通過本次沙龍活動，能夠促進行業(yè)內(nèi)的交流與合作，共同推動 ADC 藥物的發(fā)展，為腫瘤患者帶來更多的希望和福祉。我們期待著下一次的相聚，再次與您共同探討更多關(guān)于腫瘤治療的前沿話題。
