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* 肺纖維化（PF）是一種進(jìn)行性限制性肺部疾病，當(dāng)肺組織變得厚實(shí)僵硬時(shí)，會(huì)對(duì)肺造成永久性纖維化損傷，從而導(dǎo)致呼吸困難。肺的纖維化狀態(tài)也使氧氣越來(lái)越難以輸送到全身

* 特發(fā)性肺纖維化（IPF）是最常見(jiàn)的肺纖維化（PF）類型，患該病率在全球呈上升趨勢(shì)

* 美國(guó)食品和藥物管理局只批準(zhǔn)了兩種IPF的特定治療方法，雖然它們減緩了疾病的進(jìn)展，但阻止進(jìn)展的新治療方法的醫(yī)療需求依然尚未得到滿足

* 許多2期和2b/3期試驗(yàn)正在進(jìn)行以開(kāi)發(fā)新的IPF治療方法

根據(jù)肺纖維化基金會(huì)的數(shù)據(jù)，已經(jīng)確定了200多種間質(zhì)性肺疾?。↖LD）。ILD的特征是瘢痕或炎癥，或兩者兼有，會(huì)損害肺吸收氧氣的能力。肺纖維或肺瘢痕在ILD中很常見(jiàn)。原因不明的纖維化被稱為“特發(fā)性”纖維化。特發(fā)性肺纖維化（IPF）是最常見(jiàn)的特發(fā)性間質(zhì)性肺疾病（ILD）類型。

ATS/ERS/JRS/ALAT IPF臨床實(shí)踐指南將該病定義為“一種原因不明的慢性纖維化性間質(zhì)性肺炎，與普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）的影像學(xué)和組織學(xué)特征相關(guān)。它主要發(fā)生在老年人中，特征是呼吸困難和肺功能進(jìn)行性惡化，預(yù)后不良?！盜PF原因包括吸煙、遺傳以及環(huán)境或職業(yè)暴露。

肺纖維化基金會(huì)進(jìn)一步指出，超過(guò)250,000名美國(guó)人患有PF和ILD，IPF是PF最常見(jiàn)的形式之一。PF和ILD的患病率正在上升，每年診斷的新病例數(shù)量超過(guò)50,000例。據(jù)2023年報(bào)道，全球IPF的調(diào)整患病率估計(jì)在歐洲為每10,000人0.33至2.51例，在北美為每10,000人2.40至2.98例。全球患病率最高的是韓國(guó)，為每10,000人4.51例。作者甚至認(rèn)為，盡管IPF仍然被認(rèn)為是一種罕見(jiàn)疾病，但它可能很快就不再稀有。

抗纖維化藥物Pirfenidone和Nintedanib在10多年前獲得美國(guó)食品和藥物管理局的批準(zhǔn)作為IPF的治療方法。然而，盡管它們已被證明能降低進(jìn)展速度并提高患者生存率，仍迫切需要找到能夠阻止疾病進(jìn)展的治療方法。

肺纖維化基金會(huì)的PF藥物開(kāi)發(fā)管線顯示了IPF患者目前可獲得的三種藥物：Pirfenidone、Nintedanib和Prednisone。雖然IPF的其他治療尚未應(yīng)用到患者當(dāng)中，但目前有許多臨床1-3期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。在ClinicalTrials.gov中使用搜索詞條“特發(fā)性肺纖維化”和研究開(kāi)始日期（2023年3月至2024年3月）進(jìn)行篩選以及“招募和尚未招募狀態(tài)”進(jìn)行搜索出現(xiàn)了35項(xiàng)研究。以下部分概述挑選了取得一些成果的二期和三期臨床試驗(yàn)。

2期試驗(yàn)

Tvardi Therapeutics正申辦一項(xiàng)2期、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，以評(píng)估IPF患者應(yīng)用新型STAT3抑制劑TTI-101。2022年，Tvardi宣布美國(guó)食品和藥物管理局已授予TTI-101治療IPF的孤兒藥資格認(rèn)定。當(dāng)時(shí)，臨床前研究表明，TTI-101的STAT3抑制作用逆轉(zhuǎn)了纖維化，恢復(fù)了IPF動(dòng)物模型的肺功能。2023年5月，該公司啟動(dòng)了2期研究REVERTIPF，并于8月宣布完成第一批患者給藥。

2023年4月，Bridge Biotherapeutics公司宣布，第一例IPF患者在BBT-877的2期研究中完成給藥，2023年10月，他們宣布了獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)（IDMC）關(guān)于繼續(xù)開(kāi)展研究的積極推薦，。BBT-887是一種實(shí)驗(yàn)性Autotaxin抑制劑，在首次人體給藥研究中，能降低高達(dá)90%的溶血磷脂酸（LPA）。已知LPA誘導(dǎo)導(dǎo)致各種纖維化疾病發(fā)展包括IPF的生理反應(yīng)。

Cumberland Pharmaceuticals 2024年5月宣布在IPF患者中啟動(dòng)口服Ifetroban的2期臨床試驗(yàn)。Oral Ifetroban是一種血栓素類-前列腺素受體（TBXA2R）拮抗劑。在臨床前肺纖維化模型中研究了TBXA2R信號(hào)傳導(dǎo)，發(fā)現(xiàn)在肺纖維化期間氧化應(yīng)激與成纖維細(xì)胞激活有關(guān)。在同一項(xiàng)研究中，通過(guò)體內(nèi)給藥的Ifetroban保護(hù)小鼠免于發(fā)生肺纖維化，在三個(gè)臨床前模型中減少肺部促纖維化信號(hào)，并增加博來(lái)霉素治療后的纖維化緩解。

Axatilimab是一種靶向集落刺激因子-1受體（CSF-1R）的新型單克隆抗體，由Syndax和Incyte開(kāi)發(fā)，作為移植物抗宿主?。℅VHD）和IPF的潛在治療方法。IPF患者的2期臨床試驗(yàn)在ClinicalTrials.gov列出，開(kāi)始日期為2023年12月12日。CSF-1R被認(rèn)為可以降低疾病介導(dǎo)巨噬細(xì)胞的數(shù)量，巨噬細(xì)胞可以在纖維化疾病過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Incyte和Syndax在2023年美國(guó)血液學(xué)會(huì)年會(huì)上的摘要中報(bào)告了GVHD 2期試驗(yàn)的積極結(jié)果。美國(guó)食品和藥物管理局授予Axatilimab在GVHD和IPF中的孤兒藥資格認(rèn)定。2024年2月，Syndax披露IPF的2期試驗(yàn)正在進(jìn)行招募中。

2b/3期試驗(yàn)

Pliant Therapeutics正在開(kāi)發(fā)的Bexotegrast是一種αvβ6和αvβ1整合素抑制劑。雖然在正常組織中表現(xiàn)為低水平，但αvβ6和αvβ1在IPF患者的肺組織中表達(dá)增加。據(jù)信整合素激活了TGF-β，從而導(dǎo)致膠原蛋白生成增加，從而導(dǎo)致纖維化。Pliant啟動(dòng)名為BEACON-IPF，這是一項(xiàng)評(píng)估Bexotegrast用于IPF患者的2b期臨床試驗(yàn)。Bexotegrast的全球2a期研究INTEGRIS-IPF的數(shù)據(jù)在2023年ERS國(guó)際大會(huì)上報(bào)告了最新摘要。Bexotegrast治療參與者在第12周顯示FVC下降減少，50%的Bexotegrast參與者在第24周仍顯示得到改善。89%的Bexotegrast參與者在第12周FVC改善后這種狀態(tài)保持到了第24周。2024年3月，Pliant宣布了Bexotegrast的加速開(kāi)發(fā)計(jì)劃，通過(guò)實(shí)施BEACON-IPF作為2b/3期適應(yīng)性設(shè)計(jì)，希望縮短獲得三期數(shù)據(jù)的時(shí)間。Bexotegrast已被美國(guó)食品和藥物管理局授予快速通道和罕見(jiàn)病用藥資格。

Bristol Myers Squib (BMS）目前正在招募名為ALOFT的臨床研究參與者，這是一項(xiàng)有關(guān)BMS-986278全球3期臨床試驗(yàn)，BMS-986278是一種溶血磷脂酸受體1（LPA1）拮抗劑，用于治療IPF和PFF患者。較高的LPA水平和LPA1的激活參與肺纖維化的發(fā)病機(jī)制，臨床前研究表明拮抗LPA1可能有助于治療肺損傷和纖維化。在2023年9月的歐洲呼吸學(xué)會(huì)大會(huì)上，BMS展示了積極的2期數(shù)據(jù)，在FVC預(yù)計(jì)值%下降率方面，BMS-986278能相對(duì)減少69%。BMS-986278已被FDA授予突破性治療、快速通道和罕見(jiàn)病用藥資格。

在全球范圍內(nèi)，PF和ILD的患病率正在上升，IPF是PF最常見(jiàn)的形式。雖然美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)的兩種IPF治療方法確實(shí)顯示出疾病進(jìn)展的部分延緩，但對(duì)更多治療選擇的醫(yī)療需求仍未得到滿足，即這些治療可以完全阻止疾病進(jìn)展，甚至實(shí)現(xiàn)治愈。新療法的不斷開(kāi)發(fā)為全球IPF患者帶來(lái)了希望。